Микроокружение клетки и его роль в процессах тканевого гомеостаза

Научные интересы: цитология, молекулярная биология, биология развития.

В конце 20-го века в медицине и, в частности, в фармакологии особую актуальность приобретают вопросы лечения так называемых системных заболеваний, обусловленных нарушением постоянно протекающих регуляторных процессов, обеспечивающих жизнедеятельность отдельных клеток, тканей, органов и организма в целом. Контроль над этими процессами осуществляюттри системы организма — нервная, эндокринная и иммунная — посредством веществ-медиаторов, вырабатываемых в пределах этих систем. Считывание и распространение регуляторного сигнала является основой гомеостатических процессов, обусловливающих постоянство состава и свойств биологических систем на разных уровнях организации (отдельная ткань или орган или целый организм). Излагаемые в данной статье соображения касаютсяорганно-тканевого уровня гомеостаза. При исследовании путей проведения регуляторного сигнала обнаруживается его этапность. Первый этап связан с проникновением и распространением регуляторного сигнала в пределах данного органа, второй этап — с прохождением сигнала внутрь клетки.

Распространение внутриклеточного сигнала является предметом исследования многих научных коллективов. В настоящее время показано несколько путей распространения внутриклеточных сигналов через системы вторичных мессенджеров. Однако молекулярные механизмы реализации первого этапа до сих пор мало изучены. Установлено, что в восприятии и распространении сигнала по трехмерной структуре органа важнейшую роль играет пространственная организация клеточного микроокружения (внеклеточный матрикс) и ультраструктур специализированных межклеточных контактов.

Результаты проведенного нами исследования низкомолекулярных белков клеточного микроокружениянескольких тканей млекопитающих показали, что эти гликозилированные белки являются наиболее вероятными кандидатами на рольбиорегуляторов, которые осуществляют считывание и распространение регуляторного сигнала в пределах данного органа. Как было установлено нами, эти гликопротеины способны в сверхмалых дозах вызывать разнообразные биологические эффекты (влияние на биосинтез, деление, миграцию, выживаемость клеток). Полученные данные свидетельствуют в пользу предположения о том, что гликопротеины клеточного микроокружения являются участниками молекулярного механизма, осуществляющего запуск каскадов важнейших биологических событий. Естественно было предположить, что эти низкомолекулярные гликопротеины могут стать основой для создания фармакологических препаратов нового поколения, действие которых направлено на восстановление тканевой структуры соответствующего органа в случае нарушения ее при развитии любого патологического процесса.

Будучи безусловно оригинальным, развитый нами экспериментальный подход к созданию фармакологических препаратов нового поколения в то же время является частью современного направления в фармакологии, основанного на изучении эндогенных регуляторов, использование которых предпочтительнее (по словам Полинга), чем применение синтетических препаратов или экстрактов из растений, которые могут давать и почти всегда дают нежелательные эффекты [1].

Микроокружение клетки и его роль в процессах тканевого гомеостаза

Фундаментальным понятием в биологии является понятие о гомеостазе, т. е. о способности биологических систем поддерживать постоянство состава и свойств. Явление гомеостаза осуществляется на разных уровнях организации живых систем. Считая, что тканевой гомеостаз поддерживается путем химической регуляции, мы предприняли направленный поиск веществ — участников молекулярного механизма, осуществляющего запуск процессов проведения и распространения регуляторного сигнала в пределах отдельной ткани или органа. В качестве предположительного места локализации этих веществ в биологических системах на основании изложенных ниже соображений нами было выбрано межклеточное пространство тканей различных органов млекопитающих, называемое также клеточным микроокружением.

Функционирование любого органа в норме обусловлено строго определенным пространственным расположением входящих в соответствующую тканевую структуру органа. Нарушение позиционного положения клеток и их формообразования при развитии патологического процесса приводит к значительному изменению свойств их микроокружения. Согласно современным представлениям, микроокружение клетки вмещает в себя множество макромолекул, обеспечивающих кооперативное взаимодействие клеток между собой. Клеточная коммуникабельность может проявляться в образовании специализированных ультраструктур межклеточных контактов или контактных зон, во взаимодействии клеток с внеклеточным матриксом, а также в установлении нефиксированных связей между белками поверхностей соседних клеток [2-5].

Напомним, что внеклеточный матрикс (ВКМ) представляет собой сложноорганизованную надмолекулярную структуру, заполняющую межклеточное пространство тканей многоклеточных организмов, и морфологически определяемую с помощью электронно-микроскопических методов как внеклеточный фибриллярный или пластинчатый материал [6]. Компоненты ВКМ секретируются клетками, образующими межклеточное пространство. Поскольку в формировании ВКМ участвуют клетки разных тканей, эта надмолекулярная структура опосредует межтканевые взаимодействия и играет исключительную роль в регуляции тканевого гомеостаза [7].

Трехмерная каркасная конструкция ВКМ построена из структурных негликозилированных белков — коллагенов или эластинов и гликопротеинов, которые представлены различными типами углеводсодержащих белков, в том числе и протеогликанами [4, 5, 7 ]. Молекулы некоторых компонентов ВКМ настолько огромны, что их можно наблюдать визуально [7].

Интерес к ВКМ обусловлен основной функцией этой надмолекулярной структуры как триггера генной экспрессии, которая определяет возможность протекания и направленность таких важнейших биологических процессов, как клеточная миграция, пролиферация, дифференцировка, морфогенез [7, 8 ]. Нарушение пространственно-функциональной организации ВКМ отмечено при многих патологических процессах. В качестве примера можно привести хронические заболевания, процессы инвазии и злокачественного роста [9,10].

Все компоненты матрикса осуществляют взаимодействие с клетками через интегрины, представляющие собой большое семейство рецепторов клеточной поверхности — трансмембранных гликопротеинов, молекулы которых состоят из aльфа- и бета-субъединиц [7, 11]. Одним из основных путей проведения внутриклеточного регуляторного сигнала является взаимодействие интегринов с системой цитоскелета, которое осуществляется через цитоплазматические домены бета-субъединиц интегринов [11, 12].

Таким образом, в настоящее время доказано существование интегральной тканевой системы, состоящей из ВКМ, плазматической мембраны и цитоскелета и участвующей в распространении и проведении поступающего в ткань извне регуляторного сигнала [12, 13]. Но остается открытым вопрос о способах "записи" приходящей информации и распространении её в пределах данной ткани. Естественно было предположить, что такоезаписывающее устройство входит в состав макромолекулярных систем микроокружения клетки. Эта макромолекулярная система должна обладать следующими свойствами: пронизывать всю структуру ткани данного органа, воспринимать и передавать информационный сигнал как по трехмерной структуре ткани, так и внутрь каждой отдельной клетки и, наконец, "стирать" получаемую информацию. Каркасная структура ВКМ, состоящая из громадных белковых молекул, не отвечает этим требованиям. Нами выдвинуто предположение, что ВКМ погружен в структурно-организованный гель, образованный небольшими белковыми молекулами и молекулами воды. Этот гель, названный нами "малый матрикс", осуществляет запись и распространение регулярного сигнала путем возбуждения интегральной тканевой системы за счет взаимодействия с компонентами ВКМ.