 |
вызываемые нарушениями свертывающей системы крови
|
|
|
|
Гемофилия А - тяжелое наследственное заболевание, обусловленное дефектом VIII фактора свертывания крови. Встречается с частотой 1:6500 мальчиков. Тип наследования - сцепленный с полом, рецессивный. Ген расположен в длинном плече Х-хромосомы (Xq28); порядок его нуклеотидов установлен.
Заболевание распознается обычно на 2-3-м году жизни, а в тяжелых случаях - при рождении (кровотечения из пупочного канатика, под- и внутрикожные кровоизлияния). Для заболевания характерен гематомный тип кровоточивости. Преобладают кровоизлияния в крупные суставы конечностей (коленные, локтевые, голеностопные), подкожные, внутри- и межмышечные гематомы, кровотечения при травмах и хирургических вмешательствах, наличие крови в моче. Поступление крови в полость суставов приводит к развитию стойкой тугоподвижности из-за остеоартрозов (развитие соединительной ткани в суставах).
Гемофилия В - тяжелое наследственное заболевание, обусловленное снижением активности IX фактора свертывания крови. Популяционная частота не установлена. Тип наследования - сцепленный с полом, рецессивный. Ген картирован Xq27.
Клинические проявления заболевания сходны с таковыми при гемофилии А.
Диагностика основывается на исследовании соответствующих факторов свертывания крови.
При лечении вводят недостающие факторы свертывания крови.
Гемоглобинопатии
Заболевания, связанные с нарушением структуры молекулы гемоглобина. Нормальный гемоглобин человека (НЬА) состоит из двух α-цепей и двух β-цепей. Большую часть структурных вариантов НЬ составляют одиночные замены аминокислот, в основе которых лежит замена одного азотистого основания другим с изменением кода триплета.
|
|
|
Гемоглобинопатия S
Наиболее известной формой аномальных гемоглобинов является гемоглобинопатия S (аутосомно-рецессивное наследование). Серповидно-клеточная анемия распространена в странах так называемого малярийного пояса Земли. Это объясняется тем, что гетерозиготы по HbS резистентны к тропической малярии. В частности, носители HbS распространены в Закавказье и Средней Азии; в России максимальная частота гетерозиготных носителей HbS отмечена в Дагестане. Возникновение HbS происходит при замещении одного основания в 6-м триплете (миссенс-мутация) В-цепи глобина, что приводит к замене глутаминовой кислоты на валин. Такой НЬ имеет крайне плохую растворимость; внутриклеточно из HbS образуются кристаллические тактоиды. Они-то и придают эритроцитам форму серпа. Отсюда название болезни - «серповидно-клеточная анемия».
Гетерозиготные носители HbS в обычных условиях здоровы, но при пониженном р02 (кессонные работы, условия высокогорья и т.д.) или при гипоксемии (ВПР сердца, алкоголизм, наркоз и т.д.) развивается гемолитическая анемия. Гомозиготы страдают тяжёлой гемолитической анемией с 4-6-месячного возраста. В результате капиллярного или венозного тромбоза серповидными эритроцитами развиваются трофические язвы (часто на голени), боли в животе, поражение сердца, глаз. Характерны поражения костно-суставной системы, гепатоспленомегалия.
Талассемии обусловлены мутациями глобиновых генов, приводящими к уменьшенному содержанию его или полному отсутствию. Причиной α-талассемий служат полные делеции НЬ α -генов. Таких генов четыре, и от количества делеций зависит тяжесть заболевания. Они расположены в 16-ой хромосоме. При β-талаесемиях имеется дефицит синтеза β-глобина. Генетические дефекты разнообразны (делеции и нарушение работы функциональных генов).
При выраженных талассемиях наблюдается гемолитическая анемия. У гетерозиготных носителей гена β-талассемий выраженные признаки анемии обычно не выявляются.
|
|
|
ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ
Хромосомные болезни - большая группа врожденных заболеваний, обусловленных изменением структуры отдельных хромосом (хромосомные аберрации) или их количества (геномные мутации) в кариотипе и характеризующихся множественными пороками развития.
Понятием "хромосомные аномалии" объединяют два разных типа мутаций, составляющих основу этих заболеваний: хромосомные и геномные.
Данное направление в медицине включает в себя:
• хромосомные болезни;
• внутриутробную патологию - спонтанные аборты, выкидыши;
• соматическую патологию - лейкозы, лучевая болезнь.
На сегодняшний день известно около 1000 хромосомных аномалий, из которых более 100 форм описаны в виде синдромов. Хромосомные болезни выявляются у новорождённых с частотой 6-7:1000.
Этиологическим фактором хромосомных болезней являются:
• все виды хромосомных мутаций - делеции, дупликации, инверсии, транслокации;
• некоторые генные мутации - тетраплоидия, триплоидия и анэуплоидия.
При этом из всех вариантов анэуплоидий у человека встречаются только трисомии по аутосомам, полисомии по половым хромосомам (три-, тетра- и пентасомии), а из моносомий встречается только моносомия X.
Классификация хромосомной патологии базируется на нескольких принципах, учитывая которые можно дать точную характеристику формы и варианта заболевания у обследуемого индивида:
• характеристике хромосомной или геномной мутации с учетом конкретной хромосомы;
• определении типа клеток, в которых произошла мутация;
• выявлении поколения, в котором возникла мутация.
Первый принцип - этиологический. Форма хромосомной аномалии определяется типом геномной или хромосомной мутации, с одной стороны, и индивидуальной хромосомой – с другой. Таким образом, имеет значение то, какая структура вовлечена в патологический процесс (хромосома, сегмент) и в чем состоит генетическое нарушение (недостаток или избыток генетического материала). Клиническая картина не имеет существенного значения, поскольку при разных хромосомных аномалиях имеется большая общность нарушений развития.
|
|
|
Второй принцип состоит в определении типа клеток, в которых произошла мутация, - в гаметах или зиготе:
• гаметические мутации приводят к развитию так называемых полныхформ хромосомных болезней, при которых все клетки организма несут унаследованную аномалию. Для диагностики такого заболевания достаточно проанализировать кариотип клеток какой-нибудь ткани;
• если же хромосомная аномалия возникает в процессе эмбрионального развития в зиготе или на ранних стадиях дробления в одном из бластомеров, то развивается организм с клетками разной генетической (хромосомной) конституции и формируется мозаичная форма болезни: часть клеток организма имеет нормальный кариотип, а другая часть - аномальный. Фенотипические отклонения от нормы зависят от доли клеток различных типов, т.е. от стадии развития, на которой произошла мутация, и интенсивности размножения клеток. Мозаичные формы могут совпадать по клинической картине с полными формами, в случае если число мутантных клеток составляет не менее 10%. Диагностика мозаичных хромосомных болезней весьма трудоемка, поскольку требует изучения кариотипа большого числа клеток из разных тканей.
Третий принцип - выявление поколения, в котором возникла мутация: является ли аномалия спорадическим случаем (возникла в гаметах здоровых родителей) или это наследуемая форма. Наследуемой хромосомная патология будет в тех случаях, когда мутация присутствует во всех клетках организма, в том числе в гонадах. Чаще родители имеют нормальный кариотип, а появление больного потомства является результатом мутации, возникшей в одной из гамет.
Изменения в хромосомном наборе могут быть прежде всего количественные, т.е. изменяется число хромосом; при этом не затрагивается их структура, не нарушается целостность. Диапазон таких изменений широк – от нарушения кратности полного гаплоидного набора хромосом (в патологии человека это триплоиды и тетраплоиды) до изменений в одной из пар в сторону утраты гомолога (моносомия) или приобретения дополнительного (трисомия, тетрасомия и т.д.). В основе численных хромосомных изменений лежат нарушения в расхождении хромосом при клеточном делении. Чтобы отразиться на развитии организма, нерасхождение хромосом должно произойти либо в гаметогенезе, либо в первых делениях оплодотворенной яйцеклетки. Акт нерасхождения одной из хромосом приведет к тому, что в одной из гамет будет недоставать хромосомы, а в другой их станет на одну больше. Все клетки, развивающиеся из этих гамет после оплодотворения, будут иметь или полную моносомию по затронутой хромосоме, или ее полную трисомию. Аналогичное нерасхождение в первых делениях нормальной зиготы приведет к развитию организма, часть клеток которого будет иметь моносомию, другая часть – трисомию, т.е. к развитию мозаичного организма.
|
|
|
Структурные изменения могут состоять из перемещения материала в пределах одной хромосомы (инверсия) или между двумя и более хромосомами (транслокация), не меняя сбалансированного генного набора в целом. При расхождении транслоцированных хромосом в гаметогенезе сбалансированность генного набора нарушается. Гамета может приобрести хромосому с нехваткой материала или с его избытком. При слиянии с нормальной гаметой другого родителя возможны четыре варианта гамет: нормальная, перестроенная сбалансированная, частично трисомная, частично моносомная. Структурные изменения могут первично изменять генный баланс хромосомы. Таковы делеции (утрата части хромосомы без переноса ее на другую) или дупликации (удвоение какого-либо хромосомного участка). Насчитываются сотни болезней, вызванных нарушением структуры хромосом в результате делеции, дупликации, инверсии или транслокации их отдельных участков. Их клиническая картина и тяжесть определяются характером перестройки, величиной вовлеченных фрагментов и их функциональной значимостью.
Названные типы хромосомных нарушений не исчерпывают всего их многообразия. К тому же в клетке могут возникать комбинированные нарушения хромосомного набора. Любая хромосома может быть вовлечена в численные и структурные изменения. Можно представить, какое многообразие повреждений потенциально ожидает гаметы и зиготы человека. Хромосомный дисбаланс нарушает нормальное физическое и психическое развитие. Степень аномалий развития коррелирует со степенью хромосомных нарушений. Чем больше хромосомного материала утрачено или приобретено, тем сильнее отклонения в развитии, тем раньше в онтогенезе оно проявляется. Поэтому аномалии по крупным хромосомам встречаются реже, чем по мелким. Самой распространенной хромосомной аномалией является болезнь Дауна - трисомия 21-й хромосомы – одной из самых маленьких в кариотипе человека. Нехватка генетического материала переносится тяжелее, чем его избыток, поэтому полные моносомии, особенно у новорожденных, несравнимо более редки, чем полные трисомии. Выживаемость индивидуумов (до любой стадии) определяется не только общей величиной измененной хромосомы, но и ее генетическим значением, т.е. генным составом. Имеет значение количество генетически активного (эухромного) материала. Так, у новорожденных полная трисомия обнаруживается в основном по аутосомам 8, 13, 18, 21, которые содержат больше гетерохроматинового материала по сравнению со сходными по величине другими хромосомами соответствующих групп. У женщин возможна совместимость с постнатальной жизнью моносомии, трисомии и даже пентасомии по той из X-хромосом, которая генетически не активирована. Число Y-хромосом, содержащих очень большой гетерохроматиновый блок, может увеличиваться до трех, не влияя на жизнеспособность носителя.
|
|
|
Патогенез хромосомных болезней неясен даже в общих чертах, несмотря на хорошую изученность их клиники и цитогенетики. Предполагается, что хромосомные аномалии вызывают нарушение общего генного баланса, результатом чего является декоординированность в работе генов и расстройства регуляции на всех стадиях онтогенеза. Однако несбалансированность генотипа - это скорее условие, а не звено патогенеза. Общая схема развития сложных патологических процессов (биохимических и клеточных), реализующих хромосомные аномалии в фенотип (клиническую картину) болезни, не разработана. Патогенез хромосомных болезней развертывается в раннем внутриутробном и продолжается в постнатальном периоде. Множественные врожденные пороки развития формируются в раннем эмбриогенезе, что и объясняет некоторую общность клинической картины разных хромосомных болезней.
Начальное звено патогенеза - геномная или хромосомная мутация. Хромосомный дисбаланс приводит к остановке либо нарушению эмбрионального развития, в том числе ранних этапов органогенеза. В результате формируются множественные ВПР. Тяжесть нарушений обычно коррелирует со степенью хромосомного дисбаланса: чем больше хромосомного материала вовлечено в аберрацию, тем раньше проявляется хромосомный дисбаланс в онтогенезе, тем значительнее нарушения физического и психического развития индивида.
Учитывая изменение количества генетического материала, можно сделать вывод, что патологические эффекты связаны с изменением числа структурных генов, кодирующих синтез белка: при трисомии их число увеличивается, при моносомии – уменьшается. Однако изменение числа аллелей гена не всегда вызывает пропорциональное изменение продукции соответствующего белка. Кроме того, при хромосомных болезнях всегда существенно меняется активность других ферментов и белков, гены которых локализованы на не вовлеченной в дисбаланс хромосоме. Обнаруженные при данных заболеваниях биохимические отклонения (изменение активности ферментов и пр.) трудно связать с фенотипическими характеристиками на органном и системном уровнях. На сегодняшний день успешно можно лишь проводить сопоставление клинического фенотипа болезни с цитогенетическими изменениями.
Отличительной особенностью врожденных пороков развития, обусловленных хромосомным дисбалансом, является их множественность, причем нарушается формирование нескольких систем: черепно-лицевые деформации, пороки развития скелета, пороки сердца, нервной, пищеварительной, мочеполовой систем, психическое недоразвитие. Всего при каждой болезни наблюдается от 30 до 80 различных нарушений и отклонений от нормы.
Клинический полиморфизм хромосомных болезней обусловлен генотипом организма, степенью мозаичности по мутантным клеткам, условиями среды.
Клиническое сопоставление полных и мозаичных форм показывает, что мозаичные формы протекают легче, что, вероятно, обусловлено присутствием нормальных клеток, компенсирующих генетический дисбаланс.
Продолжительность жизни индивидуумов, рождающихся с хромосомными заболеваниями, зависит от типа хромосомного нарушения. При большинстве аутосомных трисомий родившиеся умирают в первые же дни. В тоже время, при аномалиях по половым хромосомам полная и четкая клиническая картина развертывается лишь в период полового созревания; жизнеспособность таких больных обычно не снижается. Важен и качественный состав генов хромосомы. Очевидно, клетка погибает, если происходит нехватка генов, которые определяют продукцию белков, участвующих в ключевых биохимических реакциях и обеспечивающих ее жизнедеятельность. Большинство геномных мутаций (полиплоидии, трисомии по крупным хромосомам, моносомии по аутосомам) летальны.
Суммируя вышеизложенное, можно сделать вывод, что для точной диагностики необходимо определить:
• тип мутации;
• вовлеченную хромосому;
• форму патологии - полная или мозаичная;
• место в ряду поколений - спорадический случай или наследуемая форма.
Окончательный диагноз хромосомных болезней устанавливается только при цитогенетическом исследовании, проводимом у пациента и его родственников.
Для наиболее часто встречающихся хромосомных болезней найдены характерные сочетания врожденных пороков, что позволяет с высокой вероятностью сделать правильное патологоанатомическое заключение о природе множественных дефектов развития. При этом одно и тоже хромосомное нарушение у разных индивидуумов клинически может проявляться разной степенью тяжести. Вариации в проявлении заболевания могут быть очень широкими: от летального исхода до незначительных нарушений. Пример: два из самых частых хромосомных заболеваний – трисомия - 21 (болезнь Дауна) и X - моносомия (синдром Шерешевского - Тернера). В первом случае диапазон проявления патологии – от 66% гибели во внутриутробном периоде до 33% выживаемости; во втором случае – от 50% внутриутробной гибели до 50% выживаемости.
ТРИСОМИИ
Трисомии – наиболее распространенная форма хромосомной патологии у человека. Наиболее часто у человека встречаются трисомии по 13-й, 18-й и 21-й паре хромосом.
Синдром Патау
Синдром Патау - трисомия по 13-й хромосоме; выделен в самостоятельную нозологическую форму в 1960 г. в результате генетического исследования у детей с врожденными пороками развития. Обнаружены простые и транслокационные (робертсоновская транслокация) формы трисомии 13, однако клинически и патологоанатомически они неразличимы.
Частота синдрома Патау среди новорожденных составляет 1:6000. Соотношение полов при данной патологии близко 1:1.
Распространенное осложнение при вынашивании плода с синдромом Патау - многоводие (50%).
Для заболевания характерны множественные, тяжелые пороки развития головного мозга, мозговой и лицевой частей черепа, внутренних органов (обнаруживаются всегда, в разных комбинациях):
• окружность черепа обычно уменьшена, лоб скошенный, низкий; глазные щели узкие, переносье запавшее, ушные раковины низко расположены и деформированы (80%);
• типичный признак - двусторонняя расщелина верхней губы и неба (70%);
• у 80% новорожденных – пороки развития сердца: дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок, транспозиции сосудов и др.;
• незавершенный поворот кишечника (40%);
• кисты почек(42%);
• аномалии внутренних половых органов (73%);
• дефекты поджелудочной железы (43%);
• часто наблюдается полидактилия кистей (50%) и их флексорное положение (44%).
Дети с синдромом Патау рождаются с массой тела значительно ниже нормы (2500г); практически всегда имеют глубокую идиотию. Летальность высокая: более 96% больных погибают до 1—1,5 лет; более трех лет живут лишь единицы.
Клиническая диагностика основывается на сочетании характерных пороков развития. Однако решающий фактор в диагностике - исследование хромосом. Цитогенетическое исследование показано во всех случаях, в том числе у умерших больных, с целью составления прогноза для будущих детей в семье.
Лечебные мероприятия неспецифичны: общеукрепляющее лечение, тщательный уход, профилактика простудных и инфекционных болезней.
В связи с тяжелыми врожденными пороками развития большинство детей с синдромом Патау умирают в первые недели или месяцы жизни, но некоторые больные живут до нескольких лет.
Синдром Эдвардса
Синдром Эдвардса (синдром трисомии 18) встречается с частотой примерно 1 на 7000 новорожденных, у девочек значительно чаще, чем у мальчиков, что связано, возможно, с большей жизнестойкостью женского организма. Дети с трисомией 18 чаще рождаются у пожилых матерей. Для женщин старше 45-ти лет риск родить больного ребенка составляет 0,7%. Цитогенетически синдром Эдвардса представлен простой трисомией 18, значительно реже встречаются мозаичные формы и как исключение - транслокационные.
Дети с трисомией 18 рождаются со значительно сниженным весом (в среднем 2177 г), хотя сроки беременности нормальные или даже увеличены. Фенотипическое проявление синдрома Эдвардса многообразно. Наиболее часто отмечаются аномалии мозгового черепа и лица. Мозговой череп долихоцефалической формы, со ступенеобразным западением лобных костей в области родничка; нижняя челюсть и отверстие рта маленькие, глазные щели узкие и короткие. Ушные раковины деформированы и, в подавляющем большинстве случаев, расположены низко; они сравнительно маленькие, вытянуты в горизонтальной плоскости; мочка, а часто и козелок, отсутствуют. Наружный слуховой проход сужен, иногда отсутствует. Грудина короткая, из-за чего межреберные промежутки уменьшены и грудная клетка широкая и короткая. В 80% случаев наблюдается аномальное развитие стопы: пятка резко выступает, свод провисает (стопа-качалка). Изредка наблюдаются спинномозговые грыжи и односторонние расщелины губы. Из пороков внутренних органов наиболее часто наблюдаются пороки сердца и крупных сосудов: нарушения развития межжелудочковой перегородки, аплазии одной створки клапанов аорты и легочной артерии. В головном мозге отмечаются гипоплазия мозжечка и мозолистого тела, изменения структуры олив. В пищеварительной системе могут наблюдаться дивертикул Меккеля, атрезии пищевода. У 10% больных встречается подковообразная почка. При дерматоглифическом анализе обнаруживают: поперечную четырехпальцевую борозду, увеличение числа дуг на пальцах, слабо выраженный узор на мизинцах.
Продолжительность жизни детей с синдромом Эдвардса невелика: 60% детей умирают до 3 месяцев; до года доживает лишь 1 ребенок из 10.
Синдром Дауна
Синдром Дауна - трисомия по 21-й хромосоме - самая частая и наиболее хорошо изученная хромосомная болезнь. Частота рождения детей с синдромом Дауна составляет примерно 1:750 и не имеет какой-либо временной, этнической или географической разницы у родителей одинакового возраста. С возрастом (в большей степени матери и в меньшей мере отца) вероятность рождения ребенка с данной патологией существенно возрастает, и в возрасте 45 лет составляет около 3%.
Цитогенетические варианты синдрома Дауна разнообразны:
• основную долю (96%) составляют случаи полной трисомии 21-й хромосомы, как следствие нерасхождения хромосом в мейозе;
• наряду с этим известны случаи регулярной трисомии (3%), связанной с транслокацией 21-й хромосомы на другую - 21, 22, 13, 14 или 15-ю хромосому.
Почти 50% транслокационных форм наследуется от родителей-носителей, остальные - вновь возникшие мутации.
Соотношение мальчиков и девочек среди новорожденных с синдромом Дауна составляет 1:1.
Клиническая картина синдрома Дауна: врожденные пороки развития, нарушения постнатального развития нервной системы, иммунодефициты, другие отклонения. Многие симптомы заметны уже при рождении ребенка и в дальнейшем проявляются еще более отчетливо. Характерны:
• из черепно-лицевых дизморфий - уплощенный затылок, узкий скошенный лоб, брахицефалия, монголоидный разрез глаз, круглое уплощенное лицо, эпикант, плоская спинка носа, пятна Брушфильда (светлые пятна на радужке), толстые губы, утолщенный язык с глубокими бороздами, выступающий изо рта, маленькие недоразвитые низко расположенные ушные раковины, недоразвитая верхняя челюсть, высокое небо, неправильный рост зубов, короткая шея;
• мышечная гипотония и разболтанность суставов;
• низкий рост (на 20 см ниже среднего);
• часто диагностируются врожденный порок сердца, аномалии развития почек, кишечника, клинодактилия.
Встречаются изменения дерматоглифики:
• в виде четырехпальцевой, или "обезьяньей", складки на ладони (у 45% больных);
• две кожные складки вместо трех на мизинце;
• главный ладонный угол свыше 57°.
Диагноз синдрома Дауна ставится на основании сочетания ряда симптомов, наиболее важные из которых:
• уплощение профиля лица (90%);
• отсутствие сосательного рефлекса (85%);
• избыток кожи на шее (80%);
• монголоидный разрез глаз (80%);
• мышечная гипотония (80%);
• разболтанность суставов (80%);
• диспластический таз (70%);
• деформированные ушные раковины (40%);
• клинодактилия мизинца (60%);
• четырехпальцевая сгибательная складка (поперечная линия) на ладони (40%).
Большое значение для диагностики имеет задержка умственного и физического развития ребенка. Задержка умственного развития может достигать степени имбецильности (65—90%), а коэффициент умственного развития IQ у разных детей широко варьирует (от 25 до 75).
Больные с синдромом Дауна часто болеют пневмониями, тяжело переносят детские инфекции. У них отмечается недостаток массы тела. Врожденные пороки внутренних органов и недостаточность иммунной системы часто приводят к летальному исходу в первые 5 лет жизни.
Дифференциальная диагностика проводится с другими формами хромосомных аномалий и врожденным гипотиреозом.
Цитогенетическое исследование показано и при подозрении на синдром Дауна, и при клинически установленном диагнозе. В последнем случае это необходимо для прогноза здоровья будущих детей у родителей ребенка и их родственников.
Лечебная помощь детям с синдромом Дауна многопланова и неспецифична. Врожденные пороки сердца устраняют оперативно. Постоянно проводятся общеукрепляющая терапия, защита от действия вредных факторов внешней среды. Многие больные с трисомией 21 способны вести самостоятельную жизнь, овладевают несложными профессиями, создают семью. Продолжительность жизни при синдроме Дауна значительно ниже (36 лет), чем в популяции.
Частичные трисомии
Частичные трисомии характеризуются присоединением части хромосомы к хромосоме другой пары и встречаются редко (1:100 000 новорождённых).
Пример частичной трисомии: трисомия по короткому плечу хромосомы 9 (9р+) в результате дупликации части короткого плеча хромосомы 9. Продолжительность жизни при трисомии 9р+ обычно не уменьшена.
Проявления: отставание в умственном развитии, задержка физического развития, аномалии лицевого и мозгового черепа (микроцефалия, антимонголоидный разрез глазных щелей, глубоко посаженные глаза, опущенные углы рта, нос с характерным округлым кончиком, короткая верхняя губа, низко расположенные оттопыренные ушные раковины), длинные ладони, недоразвитие дистальных фаланг пальцев рук и ногтей, единственная ладонная складка, синдактилия на стопах. Часто наблюдаются выступающие лобные кости, пятна цвета «кофе с молоком» на коже, эпикант, косоглазие, высокое дугообразное небо, короткая шея, сколиоз, сращение пальцев на стопах. Примерно в четверти случаев обнаруживаются врожденные пороки сердца, иногда почек. Прогноз для жизни сравнительно благоприятный: описаны больные, достигшие преклонного возраста.
МОНОСОМИИ
Частичные моносомии
Характеризуются делецией части какой-либо хромосомы и встречаются редко (примерно 1:50 000 - 1:100 000 родившихся детей).
Синдром «кошачьего крика» (5р-) развивается в результате делеции части короткого плеча 5-й хромосомы. Дети с этим синдромом рождаются у родителей обычного возраста. Популяционная частота синдрома примерно 1:45 000.
Проявления: специфический плач новорождённого, похожий на мяуканье кошки (причиной являются аномалии гортани в виде её сужения, мягкости хрящей, отёчности слизистой оболочки и уменьшения величины надгортанника), черепно-лицевые аномалии (микроцефалия, антимонголоидный разрез глаз, косоглазие, эпикант, гипертелоризм, высокое небо, плоская спинка носа; низко расположенные, иногда деформированные ушные раковины, лунообразное лицо у новорождённых, узкое, вытянутое – у взрослых), отставание умственного и физического развития у детей, идиотия у взрослых (у 1% IQ менее 20), нарушения структуры рёбер и позвонков. Иногда наблюдаются аномалии глаз (атрофия зрительного нерва, очаги депигментации сетчатки).
Выраженность клинической симптоматики меняется с возрастом: "кошачий крик", мышечная гипотония, лунообразность лица исчезают; микроцефалия выявляется более отчетливо; прогрессируют психомоторное недоразвитие, косоглазие.
Цитогенетически в большинстве случаев выявляется делеция с утратой от трети до половины короткого плеча 5-й хромосомы, реже наблюдается полная утрата короткого плеча. Для развития клинической картины синдрома имеет значение не величина утраченного участка, а конкретный фрагмент хромосомы.
Продолжительность жизни больных значительно снижена и зависит от следующих факторов: выраженность клинической картины в целом, тяжесть врожденных пороков внутренних органов (прежде всего сердца), уровень оказываемой медицинской помощи и повседневной жизни. Только около 14% больных переживают возраст 10 лет.
Синдром Вольфа-Хиршхорна (4р-) обусловлен делецией короткого плеча хромосомы 4. Популяционная частота заболевания около 1:100 000. Дети с синдромом Вольфа-Хиршхорна обычно рождаются от молодых родителей, доношенными, но со значительным снижением веса (2000 г).
Для таких детей характерна резкая задержка физического и психомоторного развития. У них умеренно выраженная микроцефалия, клювовидный нос, выступающее надпереносье, деформированные низко расположенные ушные раковины; впереди ушной раковины часто имеются вертикальные складки кожи, гипотония мышц, значительное снижение реакции на внешние раздражения, судорожные припадки. Часто отмечаются расщелины верхней губы и неба, деформации стоп, аномалии глазных яблок, эпикант и маленький рот с опущенными углами. Из внутренних органов чаще всего поражается сердце (разнообразные пороки развития), примерно в половине случаев - почки (гипоплазия, кисты), иногда - желудочно-кишечный тракт (гипоплазия желчного пузыря, подвижная слепая кишка).
Продолжительность жизни детей с синдромом 4р- значительно снижена; большинство их погибает на первом году жизни. Максимально известный возраст пациента с этим синдромом - 25 лет.
Синдром Орбели (13 q-) обусловлен делецией длинного плеча 13-й хромосомы сегментов 13q22-q31. Популяционная частота синдрома не установлена.
Дети с синдромом Орбели рождаются с низким весом (2200 г). Клинически этот синдром сопровождается аномалиями развития всех систем органов. Характерна микроцефалия; лоб переходит в нос, не образуя носовой вырезки, эпикант, антимонголоидный разрез глаз, широкая спинка носа, высокое небо, низко расположенные деформированные ушные раковины. Весьма характерны признаки поражения глаз (микрофтальмия, иногда анофтальмия, косоглазие, катаракта, ретинобластома), опорно-двигательного аппарата (короткая шея, гипо- или аплазия первого пальца кисти и пяточной кости, синдактилии кистей и стоп), атрезии прямой кишки и ануса. Часты пороки развития сердца, почек, головного мозга. Для всех детей с синдромом Орбели характерна глубокая олигофрения; возможны потеря сознания, судороги. Большинство больных синдромом 13q- погибают на первом году жизни.
АНОМАЛИИ ПОЛОВЫХ ХРОМОСОМ
При нарушении течения митоза могут образовываться особи - гинандроморфы. Содержание половых хромосом в разных клетках таких особей разное (мозаичность). Например, у мухи дрозофилы в одних клетках содержатся две Х-хромосомы, а в других - ХО, в связи с чем разные части тела могут иметь соответствующие признаки пола. У человека могут быть разные случаи мозаицизма: ХХ/ХХХ, XY/XXY, XO/XXX, X0/XXY и др. Если процент мозаичных клеток велик, возможны морфофизиологические проявления.
У ряда организмов встречается и гермафродитизм (обоеполость). Гермафродитизм бывает истинный и ложный. Истинный гермафродит способен продуцировать полноценные мужские и женские половые клетки (например, сосальщики и ленточные черви). При ложном гермафродитизме наблюдается несоответствие первичных и вторичных половых признаков. Ложные гермафродиты чаще бесплодны. У человека встречается, как правило, ложный гермафродитизм. Таких людей можно лечить, используя гормональные препараты или хирургическое вмешательство, после обязательного выяснения генетического пола.
При нормальном течении мейоза у женского организма образуется один тип гамет, содержащих Х-хромосому. Однако при нарушении расхождения половых хромосом могут образовываться еще два типа гамет XX и 0 (в последнем случае гамета не содержит половых хромосом). У мужского организма в норме образуется два сорта гамет, содержащих Х- и Y-хромосому. При нерасхождении половых хромосом возможны варианты гамет: XY и 0. При слиянии половых клеток в подобных случаях возникают количественные нарушения половых хромосом.
Y0 и 00 - зиготы нежизнеспособны.
XY* - нормальный мужской организм. Его особенность заключается в том, что обе половые хромосомы он получил от отца.
XX* - нормальный женский организм, но обе половые хромосомы получены от матери.
Иногда возможны случаи увеличения количества Y-хромосом: XYY и др. Эти больные имеют признаки синдрома Кляйнфельтера, высокий рост (в среднем 186 см) и агрессивное поведение. Могут быть аномалии зубов и костной системы. Половые железы развиты нормально.
Синдром Кляйнфельтера
Синдром Клайнфельтера относится к группе полисомий по половым хромосомам. Частота 2-2,5 на 1000 новорождённых мальчиков. Заболевание включает в себя случаи полисомии, при которых имеется не менее двух Х-хромосом и не менее одной Y-хромосомы. В кариотипе разнообразные цитогенетические варианты (47,XXY; 48,XXXY; 49,XXXXY и др.), но чаще (примерно 1:600) встречается классический вариант 47,XXY. Присутствие Y-хромосомы определяет формирование мужского пола.
До периода полового созревания мальчики развиваются почти нормально.
Проявления. Вызываемый добавочной Х-хромосомой генетический дисбаланс проявляется клинически в период полового созревания в виде недоразвития семенников и вторичных мужских половых признаков. Мужчины с синдромом Клайнфельтера обычно имеют высокий рост, непропорционально длинные конечности, отложение жира по женскому типу, евнухоидное телосложение, скудное оволосение, гинекомастию (в четверти случаев), гипогенитализм, бесплодие (в результате нарушения сперматогенеза, снижения продукции тестостерона и увеличения продукции женских половых гормонов), снижение интеллекта (чем больше в кариотипе добавочных хромосом, тем более выражено).
Лечение описанной патологии мужскими половыми гормонами направлено на коррекцию вторичных половых признаков. Однако и после терапии больные остаются бесплодными.
Синдромы полисомии X
Трисомия X. Наиболее частым синдромом из группы полисомии X является синдром трисомии X (47,ХХХ). Частота 1,4:1000 новорождённых девочек; кариотип 47,ХХХ; пол женский, фенотип женский; как правило, физическое и психическое развитие у женщин с этим синдромом не имеет отклонений от нормы.
Тетра- и пентасомии X: высокий рост, телосложение по мужскому типу, челюстно-лицевые дисплазии (эпикант, гипертелоризм, готическое нёбо и т.д.), нарушения менструального цикла, бесплодие, преждевременный климакс, снижение интеллекта различных степеней (отмечено у 2/3 больных); нередки психические заболевания (шизофрения, маниакально-депрессивный психоз, эпилепсия).
Синдром Шерешевского-Тернера
Синдром Шерешевского-Тернера - единственная форма моносомии у живорожденных. Частота синдрома 1:3000 новорождённых девочек.
Цитогенетика синдрома разнообразна:
• более половины всех больных данным синдромом имеют простую полную моносомию по Х-хромосоме (45, X);
• в остальных случаях наблюдаются мозаичные формы и более редкие формы со структурными аномалиями Х-хромосом - делеция, транслокация и другие аномалии.
Клинически синдром Шерешевского-Тернера проявляется следующими признаками:
• со стороны половой системы отмечается либо полное отсутствие гонад (агенезия), либо гипоплазия матки и маточных труб, первичная аменорея, недостаток эстрогенов, половой инфантилизм;
• встречаются
|
|
|
