 |
патофизиологическая характеристика алкоголизма
|
|
|
|
Эндогенный этанол относится к незаменимым метаболическим факторам. В норме его концентрация в крови составляет 0,01-0,03\% (0,01-0,03 г/л). Окисление эндогенного этанола обеспечивает до 10\% всех энергетических потребностей организма (1 г этанола дает 7,1 ккал). Именно высокая калорийность этого соединения объясняет снижение субъективной потребности в нормальной пище у лиц, страдающих хроническим алкоголизмом, что, в свою очередь, лежит в основе алиментарных дистрофий и различных авитаминозов с последующими органными изменениями, часто наблюдаемыми у алкоголиков.
В организме этанол подвергается быстрому и эффективному окислению, преимущественно в печени (до 80\%), примерно 10\% метаболизируется в других тканях и столько же выделяется легкими и мочой. Известны три ферментные системы метаболизма этанола.
Основной является система алкогольдегидрогеназы — фермента цитозольной фракции клетки. Наибольшее количество фермента находится в печени, хотя он присутствует во всех тканях. Алкоголь-дегидрогеназа имеет несколько изоферментов, от соотношения которых может зависеть скорость метаболизма этанола. Определенное соотношение изоформ фермента генетически детерминировано и, по-видимому, обусловливает различную чувствительность людей к алкоголю и последствия длительного его употребления. С помощью алкогольдегидрогеназы окисляется 75-90\% этанола, поступающего в организм.
Окисление этанола осуществляется также микросомальной этано-локисляющей системой (МЭОС), которая локализуется на мембранах гладкого цитоплазматического ретикулума и представляет собой фрагмент общей детоксицирующей системы микросомальной фракции печени. В здоровой печени эта система окисляет около 10-20\% этанола. Предполагают, что микросомальная этанолокисляющая система более активно включается в метаболизм этанола, если в организм попадает избыточное количество последнего.
|
|
|
Еще одна система, окисляющая этанол — система каталазы — изучена недостаточно. В этой реакции участвует перекись водорода, и протекает она в пероксисомах. Этим путем окисляется не более 2\% этанола.
Посредством этих систем этанол превращается в ацетальдегид, который трансформируется в угольную кислоту под влиянием фермента ацетальдегиддегидрогеназы. Образующийся при окислении ацетальдегида ацетат является ключевым метаболитом в обмене белков, жиров и углеводов. Он вместе с НАД-Н2 подвергается окислительным превращениям в митохондриях и таким образом служит источником для накопления энергии в виде АТФ. Соединение ацетата с КоА приводит к образованию активной формы — ацетил-КоА, легко метаболизируемой либо путем окисления в митохондриях печени и других тканей в цикле Кребса до конечных продуктов (СО2 и Н2О), либо путем включения в многочисленные биосинтетические реакции. При конденсации двух молекул ацетата образуется ацетоаце-тат, превращающийся в дальнейшем в бета-оксибутират. Содержание этих двух метаболитов возрастает при увеличении потребления алкоголя. Несмотря на быструю утилизацию этанола в организме, у больных алкоголизмом обнаруживается обширный спектр нарушений обмена веществ. Это объясняется тем, что алкоголь распадается до Н2О и СО2 только при небольшом его потреблении (примерно до 20 г/сут). При превышении этой дозы в организме накапливается избыток этанола и продуктов его распада (прежде всего ацетальдегида), которые вызывают патологические эффекты.
В организме у этанола существует много точек приложения. Это связано с его физико-химическими особенностями. Этанол способен смешиваться с водой в любых соотношениях. Так же легко растворяется он в липидах, беспрепятственно проходит через гема-то-энцефалический и плацентарный барьеры. Именно взаимодействие этанола с гидрофобными участками липопротеидов, составляющих структурную основу мембран клеток, лежит в основе повреждающего действия на них этилового спирта. В результате такого взаимодействия, повышающего "текучесть" мембран, в последних происходят конформационные изменения, сопровождающиеся нарушением работы мембранных насосов и других мембранных ферментных систем.
|
|
|
В связи с повышенным сродством этанола к липидам, при отравлении этиловым спиртом страдают прежде всего органы, богатые ими. При введении этанола в кровоток, если его концентрацию в крови принять за единицу, то в печени она составит 1,5, а в головном мозге — 1,75.
Реакция центральной нервной системы на этанол при его неоднократном приеме у здоровых лиц зависит от дозы и индивидуальной переносимости этилового спирта, связанной с активностью алкогольдегидрогеназы и ацетальдегиддегидрогеназы: если в крови менее 0,3 г/л, не обнаруживается каких-либо отклонений со стороны ЦНС; концентрация этанола от 0,3 до 3,0 г/л вызывает различный по выраженности эффект опьянения, для которого характерен симптомокомплекс, связанный с ослаблением центрального торможения и развитием эйфории.
В основе эйфории лежат биохимические изменения, обусловленные повышенными концентрациями ацетальдегида. Ослабление центрального торможения связано с начинающимися нарушениями в работе мембранной К+-№+-АТФ-азы в тормозных нейронах ЦНС. Кроме того, при таких концентрациях этанола в крови начинает повышаться проницаемость гематоэнцефалического барьера, увеличивается выделение ацетилхолина, уменьшается выделение адреномедиаторов.
Именно активизацией парасимпатического отдела вегетативной нервной системы объясняются наблюдаемые при опьянении увеличение рвотного рефлекса, слюнотечение, усиление перистальтики, ослабление гладкомышечных сфинктеров желудочно-кишечного тракта и мочеполовой системы.
Со временем при постоянном употреблении алкоголя снижается активность окисления глюкозы, утилизации АТФ, синтеза белков и липидов нейроглии, что является причиной органических дегенеративных изменений в ЦНС при хроническом алкоголизме.
|
|
|
Концентрация этанола в крови от 3,0 до 6,0 г/л вызывает острое отравление независимо от индивидуальной переносимости этилового спирта. Происходит глубокое угнетение ЦНС, клинически выражающееся в ступорозном состоянии, сменяющемся потерей сознания. В ЦНС отмечается ряд биохимических изменений: угнетение тканевого дыхания, снижение активности окисления глюкозы и утилизации АТФ, резкое повышение проницаемости гематоэнце-фалического барьера, еще более возрастающее выделение ацетилхо-лина, приводящее к падению артериального давления, резкой бра-дикардии, происходит увеличение выделения гамма-аминомасля-ной кислоты (ГАМК) в синапсах тормозных нейронов, значительно падает активность К+-№+-Са++-АТФ -азы. Концентрация этанола более 6,0 г/л несовместима с жизнью. Смерть наступает вследствие вызываемых этанолом в ЦНС биохимических сдвигов, угнетающих ферменты, отвечающие за тканевое дыхание и фосфорилирование. Отмечаются также изменения, описанные выше, но их выраженность в данном случае более значительна, что может явиться причиной смерти (глубокие нарушения работы жизненно важных органов вследствие практически полного прекращения их регуляции со стороны ЦНС).
Патофизиологическая характеристика хронического алкоголизма.
Постоянный прием этанола, создающий его концентрацию в крови в пределах 0,3-3,0 г/л, может привести к развитию хронического алкоголизма. В ряду событий от первого знакомства человека со спиртными напитками до конечной стадии алкоголизма можно выделить три этапа:
1) умеренное (эпизодическое) употребление алкоголя;
2) злоупотребление спиртными напитками без признаков зависимости от них;
3) хронический алкоголизм, в проявлении которого выделяют 3 стадии.
Первые два этапа, по мнению наркологов, болезнью не являются. Основной гранью между умеренным (эпизодическим) употреблением алкоголя и его злоупотреблением является тяжесть социальных последствий для употребляющего спиртные напитки. Длительное злоупотребление алкоголем в 5-10\% случаев приводит к собственно заболеванию — хроническому алкоголизму.
|
|
|
Главным признаком хронического алкоголизма — его первой стадии — является формирование алкогольного стиля жизни, при котором ведущей смыслообразующей потребностью становится употребление спиртного. Пьянство становится главной мотивирующей силой, основным содержанием жизни. Круг интересов резко сужается (что особенно контрастно проявляется у людей достаточно образованных), происходит профессиональная деградация. Весьма характерной является неспособность воздерживаться от приема алкоголя в ситуациях, определяющих не только общественную и профессиональную карьеру или благосостояние, но и саму жизнь, а также и здоровье окружающих. Все это характеризует психическую зависимость от алкоголя, появление которой и позволяет поставить диагноз первой стадии хронического алкоголизма. В этой стадии абстинентного синдрома еще не наблюдается, хотя появляются стертые вегетососудистые реакции, субдепрессивное настроение, которые, однако, еще купируются неспецифическими средствами (крепким чаем, холодным душем и др.).
Для второй стадии хронического алкоголизма характерно выдвижение на первый план биологических механизмов заболевания. Происходит окончательное уплощение и деформация личности алкоголика. Влечение к алкоголю в этой стадии носит не только навязчивый, но и импульсивный характер, отражающий возникновение физической зависимости, выражающейся в появлении абстинентного синдрома — выраженных соматовегетативных и психических нарушений в периоде протрезвления, снимаемых только приемом очередной дозы алкоголя ("опохмелением").
В третьей стадии хронического алкоголизма зависимость от алкоголизма принимает витальные черты, потребность в спиртном становится в один ряд с потребностью в пище, сне и т.д. Нормальная жизнедеятельность вне алкоголизации просто невозможна. Состояние опьянения лишено индивидуальных черт, нет повышения настроения и стимулирующего эффекта. Интоксикация алкоголем лишь стабилизирует психосоматические функции. Абстинентный синдром сопровождается наиболее выраженными соматовегетатив-ными и неврологическими расстройствами. Больной должен опохмелиться, "чтобы не умереть".
С патофизиологической точки зрения, развитие феномена психической зависимости от алкоголя (вторая стадия алкоголизма) связано с нарушениями биохимических процессов в ЦНС, индуцируемыми избыточными концентрациями ацетальдегида, уровень которого кратковременно повышается в крови после каждого очередного приема экзогенного этанола. Ацетальдегид в 30 раз токсичнее этанола (его минимальная смертельная доза в 30 раз ниже таковой для этилового спирта). Однако в норме при приеме даже очень высоких доз этанола концентрация ацетальдегида в крови возрастает незначительно и на короткое время, так как он очень активно окисляется ацетальдегиддегидрогеназой до уксусной кислоты, метаболизирующейся до конечных продуктов — Н2О и СО2. В норме активность ацетальдегиддегидрогеназы прямо пропорциональна количеству окисляемого субстрата, поэтому при увеличении концентрации ацетальдегида автоматически возрастает активность ацетальдегиддегидрогеназы, вследствие чего образующийся аце-тальдегид не успевает оказать какой-либо патологический эффект. Однако ацетальдегид является не менее активным в химическом отношении веществом, чем этанол. Особый интерес представляет его свойство чрезвычайно легко реагировать с аминогруппами аминов вообще и биогенных аминов в частности. В последнем случае возможно образование тетрагидроизохиновых производных, относящихся к группе эндогенных морфиноподобных веществ (эндор-финов), что может происходить двумя путями:
|
|
|
0 ацеталъдегид может вступать прямо в реакцию с дофамином (реакция Пикте-Спенглера) с образованием салъсолинола;
0 под влиянием ацеталъдегида может образовываться тетрогид-ропапаверолин.
В норме из дофамина вначале образуется 3,4-диоксифенилаце-тальдегид и затем 3,4-диоксифенилуксусная кислота. Последнее превращение происходит при активном участии ацетилдегидрогена-зы, так как этот фермент не является высокоспецифичным, он окисляет все альдегиды, включая и ацетальдегид. При возрастании концентрации ацетальдегида после приема экзогенного этанола часть ацетилдегидрогеназы отвлекается для окисления его возросших количеств, следствием чего является автоматическое увеличение концентрации недоокисленного 3,4-диоксифенилацетальдеги-да, молекулы которого способны вступать в реакцию с дофамином и образовывать тетрогидропапаверолин.
Сальсолинол и тетрогидропапаверолин обладают морфинопо-добной активностью и являются, кроме того, субстратом для образования других, еще более активных морфиноподобных соединений. Именно эти вещества воздействуют на опиатные рецепторы гипоталамического "центра удовольствия", индуцируя эйфорию при приеме алкоголя, и формируют патологическую привязанность к нему. Возникает порочный круг: прием алкоголя — образование повышенных концентраций ацетальдегида — образование сальсоли-нола и тетрогидропапаверолина — стимуляция гипоталамического "центра удовольствия" — побуждения к новым приемам алкоголя.
Описываемый порочный круг и отражает суть механизма формирования патологической привязанности к алкоголю. В норме в процессе обмена эндогенного этанола сальсолинол и тетрогидропа-паверолин практически не образуются или образуются в минимальных количествах, не нарушающих нормальной работы ЦНС. При приеме экзогенного этанола даже кратковременного увеличения концентрации ацетальдегида (до момента его полного окисления ацетальдегиддерогеназой) вполне хватает для индукции образования сальсолинола и тетрогидропапаверолина. Если в процессе прогрес-сирования хронического алкоголизма активность ацетальдегидде-гидрогеназы начинает падать раньше и быстрее, чем алкогольдегид-рогеназы, значит, концентрация альдегида после каждого очередного приема алкоголя возрастает в большей степени и дольше удерживается в крови.
Следовательно, патологическая привязанность к алкоголю с развитием заболевания прогрессирует. Психологическое проявление ее, однако, отходит на второй план, так как ведущим фактором на второй и тем более на третьей стадии алкоголизма становится физическая зависимость от этанола. Больной на этих стадиях пьет уже не для того, чтобы испытать удовольствие, а чтобы предотвратить ухудшение состояния, связанное с абстинентным синдромом. Развитие физической зависимости от этанола, начинающей проявляться со второй стадии хронического алкоголизма, обусловлено прогрессиро-ванием двух тесно взаимосвязанных процессов: повышения толерантности к этанолу и развития абстинентного синдрома.
Повышение толерантности к этанолу. Суть этого процесса состоит в выработке приспособительных реакций организма на повторяющиеся приемы алкоголя. Развивающиеся при этом в ЦНС процессы прямо противоположны тем, которые вызываются этанолом:
0 усиливается синтез адреномедиаторов;
0 уменьшается чувствительность холинорецепторов;
0 падает активность синтеза ГАМК;
0 возрастает синтез новых молекул К+ -Ыа+- и Са++-АТФ-аз.
Перечисленные аварийные меры позволяют организму в какой-то мере приспособиться к периодически возникающему повышению уровня этанола. Однако при полной отмене приема этилового спирта эти же процессы становятся для организма отрицательными, поскольку они индуцируют развитие абстинентного синдрома.
Абстинентный синдром. Механизм абстинентного синдрома состоит в том, что перестроившиеся в период развития повышенной толерантности к этанолу биохимические процессы продолжают протекать по-прежнему, в то время как противостоящие им эффекты повышенных концентраций этанола исчезают (при отмене его приема).
В результате происходит очень быстрое нарушение работы вегетативной нервной системы, проявляющееся в резкой активации ее симпатического отдела при одновременном ослаблении холинерги-ческих эффектов.
В ЦНС, кроме того, ослабляется центральное торможение, активируется работа К+ -№+- и Са++-АТФ-аз. Клинически это выражается в развитии тахикардии, гипертензии, ангиоспазмов (вызывающих сильнейшие головные боли, боли в сердце), в резком возбуждении, сопровождающемся агрессивностью, и субъективно — чувством тревоги. Резкое повышение артериального давления может осложняться развитием геморрагических инсультов, спазмами сосудов головного мозга (ишемическими инсультами), спазмами сосудов сердца (инфарктами). Эти нарушения могут быть купированы лишь очередным приемом алкоголя.
Индукция физической зависимости от алкоголя также связана с образованием теперь уже другого порочного круга: повышение толерантности к этанолу — возникновение и усиление абстинентного синдрома.
Зависимость частоты неврологических симптомов от степени опьянения
0 легкие изменения артикуляции (I ст. — 24\%, II ст. — 0\%), дизартрия (I ст. — 0\%, II ст. — 100\%);
0 слабость конвергенции (I ст. — 28\%, II ст. — 96\%);
0 слабость реакции зрачков на свет (I ст. — 66\%, II ст. — 100\%);
0 недоведение глазных яблок снаружи (I ст. — 26\%, II ст. —
100\%);
0 горизонтальный нистагм (I ст. — 20\%, II ст. — 82\%);
0 вертикальный нистагм (I ст. — 1\%, II ст. — 80\%);
0 отсутствие ахилловых рефлексов (I ст. — 30\%, II ст. — 74\%);
0 отсутствие брюшных рефлексов (I ст. — 25\%, II ст. — 90\%);
0 пошатывание при ходьбе (I ст. — 16\%, II ст. - 86\%);
0 пошатывание с тенденцией к падению в позе Ромберга (I ст. —
14\%, II ст. — 100\%); 0 промахивание при пальце-носовой пробе (I ст. — 10\%, II ст. —
61\%).
Принципы патогенетической терапии острого и хронического отравления этанолом. При остром отравлении этанолом (концентрация в крови более 3 г/л) проводится общая дезинтоксикационная терапия, применяемая при многих других отравлениях. Суть ее сводится к активации выведения токсического вещества и проведению симптоматического лечения. Для активации выведения этанола внутривенно вводят большое количество жидкости (изотонический раствор хлорида натрия, гемодез, полиглюкин и др.) при одновременном форсировании диуреза (введение лазикса, фуросемида); при атонии мочевого пузыря производят его катетеризацию. Обязательно промывают желудок. Проводят интенсивную симптоматическую терапию: при падении артериального давления назначают адрено-миметики, холинолитики, большие дозы глюкокортикоидов; для улучшения газообмена используют дыхательные смеси с повышенным содержанием кислорода, при угнетении дыхания назначают аналептики (лобелин, коразол, цититон) и при необходимости переводят больного на управляемое дыхание. Для уменьшения центрального торможения применяют бемегрид, кофеин, для стимуляции сердечной деятельности используют кордиамин, камфору.
Лечение хронического алкоголизма преследует одновременно две цели: подавление патологического пристрастия к этанолу (психической зависимости от алкоголя) и устранение абстинентного синдрома (физической зависимости от алкоголя).
Способы подавления пристрастия к этанолу
1. Выработка условно-рефлекторной реакции отвращения к алкоголю. Принцип метода заключается в сочетании восприятия вкуса и запаха алкогольного напитка с тошнотой и рвотой, вызываемой апоморфином или соединениями с подобным механизмом действия.
2. Усиление токсического действия алкоголя. Это может достигаться средствами, блокирующими активность ацетилдегидрогеназы (антабус, эспераль, темпозил) за счет связывания Н-групп этого фермента. На фоне действия таких препаратов прием экзогенного этанола сопровождается резким повышением концентрации аце-тальдегида (гораздо выше уровня, который возникает при обычном опьянении). Это оказывает выраженное токсическое действие на организм (падение артериального давления, расстройства сердечной деятельности и дыхания).
3. Устранение эйфории, вызываемой этанолом. Для этой цели используют метронидазол. Механизм действия данного препарата недостаточно изучен.
4. Усиление волевых устремлений, направленных на прекращение употребления спиртных напитков, что достигается при помощи различных психотерапевтических методов: гипнотического внушения, "кодирования", иглорефлексотерапии и пр.
Устранение абстинентного синдрома. Используются терапевтические средства, которые имитируют действие экзогенно вводимого этанола, что позволяет отказаться от его использования для подавления алкогольной абстиненции.
При лечении хронического алкоголизма широко используют укрепляющие средства и витаминотерапию, так как это заболевание, как правило, сопровождается развитием алиментарной (пищевой) дистрофии и авитаминозов.
|
|
|
