Диагностическое и прогностическое значение определения уровней НУП в крови

Натрийуретические пептиды

Это группа структурно сходных (имеющих в основе молекулы кольцо из 17 аминокислот), но генетически обособленных пептидов, оказывающих влияние на сердечно-сосудистую, мочевую и эндокринную системы. Кроме ПНФ (теперь его принято называть ПНП, или ANP), состоящего из 28 аминокислот и синтезирующегося в предсердиях и в значительно меньшей степени в желудочках (обнаруживают его также в мозгу, передней доле гипофиза, легких и почках), существует еще мозговой (или В-тип) НУП (МНП, или BNP), состоящий из 32 аминокислот и синтезирующийся главным образом в миокарде желудочков, а также НУП Ц (ЦНП, или CNP) состоящий из 22 или 53 аминокислот и секретируемый сосудистым эндотелием и эпителиальными клетками канальцев и собирательных трубок почек. Некоторым исследователям удалось обнаружить ЦНП в центральной нервной системе, а с помощью иммуногистохимических и радиоиммунологических методов исследования — в миокарде предсердий и желудочков больных с тяжелой ЗСН. 5 лет тому назад сведения о семействе НУП пополнились сообщением о том, что в яде змеи Dendroaspis angusticeps имеется НУП (DNP), состоящий из 38 аминокислот.

Установлено, что ПНП и МНП сначала синтезируются как прогормоны (проПНП и проМНП). Под влиянием соответствующих стимулов к высвобождению они расщепляются и поступают в циркулирующую кровь в виде пептидов. С-концевые фрагменты их гормонально активны, но в крови присутствуют в эквивалентных концентрациях и N-концевые фрагменты. ПроПНП, состоящий из 126 аминокислот, расщепляется на несколько пептидов, в том числе в сердце посредством экзоцитоза выделяется собственно ПНП [ANP (99—126)]. В почках в результате расщепления проПНП образуется уродилатин [ANP (95—126)], проявляющий аутокринно/паракринную активность.

Существуют 3 типа рецепторов (трансмембранных белков), являющихся лигандами НУП: NPR-А, NPR-B и NPR-C. Однако преимущественная аффинность рецепторов не вполне совпадает с типом пептидов. ПНП и МНП связываются с рецепторами ПНП (NPR-A) и снимают блокаду внутриклеточной гуанилатциклазы, в результате этого из ГТФ и образуется цГМФ, действия которой опосредуют натрийурез, вазодилатацию, подавление секреции ренина, антимитогенез — подавление роста мезангиальных клеток, сосудистых гладко-мышечных клеток (ГМК), сердечных фибробластов и эндотелиальных клеток. ЦНП, связываясь с рецепторами МНП (NPR-B), не вызывает заметного натрийуретического и диуретического эффекта, но через действие гуанилатциклазы и цГМФ оказывает вазодилатирующее действие и подавляет рост ГМК сосудов, модулируя их фенотип. Все это рассматривается как паракринная форма регуляции. А Ц-рецепторы являются клиренс-рецепторами для НУП.

Несмотря на многочисленные эксперименты, до сих пор точно неизвестен механизм регуляции секреции НУП. Известно, что увеличение внутри-предсердного давления влечет за собой повышение содержания ПНП в плазме крови. Эксперименты показали, что хроническое увеличение объема и давления в полостях сердца (особенно в предсердиях) ведет к гиперсекреции НУП в результате мобилизации всех кардиомиоцитов на экспрессию генов этих пептидов. Яркой клинической моделью этого феномена, очевидно, является сердечная недостаточность, при которой уровни НУП в плазме крови коррелируют со степенью гемодинамического напряжения.

Катаболизм НУП осуществляется посредством регулируемого рецепторами ЦНП эндоцитоза с последующей лизосомальной деградацией, а также содержащим цинк эктоферментом нейтральной эндопептидазой 24.11 (НЭП), расщепляющей НУП. НЭП отсутствует в плазме крови и обнаруживается главным образом на апикальном полюсе эпителиальных клеток проксимальных канальцев нефрона, а также в легких и эндотелии сосудистой стенки. Подавление этого фермента может быть регулятором уровней НУП в крови.

Механизм действия НУП

Натрийуретическое действие ПНП связано с взаимодействием профильтровавшегося через почечные клубочки пептида с корпускулярной (связанной с клеточной мембраной) гуанилатциклазой на апикальном полюсе эпителиальных клеток. В почечных клубочках ПНП вызывает сужение эфферентных артериол и расширение афферентных, в результате чего увеличивается скорость клубочковой фильтрации, даже при снижении АД и почечного кровотока. В собирательных трубках (а при повышенной концентрации и проксимальнее) он снижает реабсорбцию натрия, увеличивая тем самым его экскрецию за счет подавления натриевых каналов и Na-K-АТФазы. Такой же механизм действия (по экспериментальным и клиническим данным, более мощный) и образующегося местно из проПНП(1 —126) эпителием дистальных канальцев и/или собирательных трубок уродилатина. Есть данные, что обильные натрийурез и диурез, возникающие после приступа наджелудочковой тахикардии, коррелируют с экскрецией уродилатина и цГМФ, но не ПНП. ПНП подавляет секрецию ренина, ослабляет стимуляцию ангиотензином II секреции альдостерона, а также подавляет ее непосредственно в клубочковой зоне надпочечников. Особенно выражено блокирующее секрецию ренина действие ПНП, когда ингибируется разрушающая пептид НЭП.

Влияние МНП на почки, а также на уровни ренина и альдостерона в плазме крови, по-видимому, такое же, как влияние ПНП. Есть данные, что ПНП и МНП подавляют адренергическую нейропередачу и через стимуляцию вагусных афферентных окончаний ингибируют симпатическую нервную активность. ANP(1—30), ANP(31—67) и ANP(79—98) снижают активность Na-K-АТФазы в канальцевых клетках через механизм, зависимый от простагландина Е_2.

ПНП И МНП считают сердечными гормонами, регулирующими объем жидкости в организме и АД, уменьшающими пред- и посленагрузку на сердце. Гипотензивное действие их не связано с повышением натрийуреза и диуреза. На ранней стадии сердечной недостаточности (СН) повышенная секреция ПНП и МНП может ослабить или даже задержать появление системной и почечной артериоконстрикции, венозной констрикции с нарастанием сердечной преднагрузки, задержки натрия почками.

О роли ЦНП в сердечно-сосудистой физиологии и патологии с достоверностью известно не очень многое, хотя он был выделен еще в 1990 г. Наличие большого количества рецепторов МНП в сосудистых ГМК, прилегающих непосредственно к эндотелиальным клеткам, позволяет предполагать, что ЦНП проявляет свое действие, образуясь локально в сосудистой стенке, а не поступая из циркулирующей крови. Косвенно это может подтверждаться тем, что период полураспада ЦНП составляет всего 2,6 мин. ЦНП оказывает расширяющее действие на артерии и вены, при введении животным снижает АД, сердечный выброс, давление в правом предсердии, но не влияет на скорость клубочковой фильтрации и экскрецию натрия. Введение экзогенного ЦНП здоровым людям не давало ни вазодепрессорного, ни натрийуретического эффекта: системная и легочная гемодинамика оставалась неизменной.

Повышение содержания ЦНП в плазме крови отмечено при хронической почечной недостаточности (ХПН) и легочном сердце. Не обнаружено; повышения уровня ЦНП в крови (в отличие от; уровня МНП) ни при гипертонической болезни,; ни при гипертонии беременных и преэклампсши Интересно, что и при хронической СН (ХСН) не обнаружено значимого повышения в крови уровня ЦНП. Зато в моче больных с тяжелой СН его оказалось весьма много, что отражает скорее всего усиленную его продукцию (нежели клубочковую фильтрацию) клетками канальцевого эпителия, настолько усиленную, что она превышает каталитическую мощность НЭП, содержащейся в большом количестве в щеточных каемках эндотелиальных клеток проксимального отдела канальцев.

Наличие ПНП и МНП в дистальных канальцах, а ЦНП в проксимальных свидетельствует о том, что почечные НУП участвуют в регуляции натриевого и водного баланса, а также почечного кровообращения. Таким образом, можно считать, что в почках существует локальная система синтеза и секреции НУП (подобно не так давно открытой и всеми теперь признанной тканевой ренин-ангиотензинной системе).

Диагностическое и прогностическое значение определения уровней НУП в крови

НУП при заболеваниях сердца. Определение уровней НУП в крови не может быть самостоятельным инструментом диагностики конкретного заболевания, так как их повышение является следствием гемодинамических и структурных нарушений, возникающих при различных патологических процессах. Что касается заболеваний сердца, то по принципу их исключения диагностическим признаком можно считать (с некоторым допущением) нормальные уровни ПНП и МНП в крови. Разработка иммунофлюоресцентного метода быстрого (в пределах 15 мин) количественного определения уровня МНП в цельной крови (или в сыворотке) позволяет теперь дифференцировать в условиях оказания неотложной помощи одышку, обусловленную СН, от одышки, обусловленной другими причинами (приступом бронхиальной астмы, обострением других хронических обструктивных болезней легких, пневмонией, спонтанным пневмотораксом и пр.). Следует отметить, что для диагноза СН в этих условиях отрицательное значение имеет нормальный и низкий уровень МНП (до 100 пг/мл), а положительное — очень высокий уровень его, так как умеренное повышение содержания МНП может наблюдаться при других патологических состояниях.

Определение повышенного уровня МНП в крови может позволить выявить у больных дисфункцию левого желудочка (ЛЖ) раньше, чем появятся клинико-инструментальные признаки ее (включая начальные изменения на эхокардиограмме — ЭхоКГ). Более того, уровни N-ПНП и ПНП в крови возрастают соответственно функциональным классам СН и динамика этих уровней отражает как успех, так и неэффективность лечения.

Установлено, что плазменный уровень N-ПНП коррелирует с параметрами как систолической дисфункции (фракция выброса — ФВ ЛЖ), так и диастолической (отношение Е/А на ЭхоКГ). Это дает основание определять уровни НУП в крови для выявления в условиях первичного звена здравоохранения больных со скрытой СН. Но есть данные, что у некоторых больных с так называемой бессимптомной и малосимптомной СН уровни НУП, в частности N-ПНП, в крови могут быть лишь слегка повышенными и даже нормальными. Но все же по динамике уровней НУП у больных с СН в какой-то мере можно будет оценивать эффект лечения раньше, чем появятся отчетливые клинические признаки улучшения их состояния. Во всяком случае сопоставление повышенных уровней НУП в крови с показателями эхокардиографии показало тесную связь первых с увеличением диаметра левого предсердия, снижением ФВ ЛЖ и повышением давления заполнения ЛЖ. Из этого следует, что при обследовании больных с подозрением на наличие СН определение уровней НУП в крови должно быть использовано для отбора на эхокардиографию (а не дополнять ее данные) с целью уточнения, имеется ли у больного систолическая дисфункция ЛЖ, диастолическая или обе.

Попытка использовать определение уровня N-ПНП как показателя уменьшения ФВ ЛЖ до уровня ниже 40% оказалась несостоятельной: при высокой чувствительности показателя специфичность и положительное предсказательное значение были низкими. Зато повышенный уровень МНП оказался более чувствительным и специфичным показателем снижения ФВ ЛЖ после ИМ, нежели уровень ПНП. Кроме того, повышенный уровень МНП в крови оказался (в отличие теперь уже от ФВ ЛЖ) предиктором ремоделирования ЛЖ, а также более достоверным предиктором снижения выживаемости после ИМ. Обобщая, можно отметить, что повышенные уровни в крови ПНП, N-ПНП и МНП у больных с ХСН, дилатационной кардио-миопатией, а также больных, перенесших ИМ, свидетельствуют о плохом отдаленном прогнозе.

НУП при заболеваниях почек и циррозе печени. У больных с нефротическим синдромом, с ОПН и ХСН, а также у больных циррозом печени уровень НУП может быть повышен, что в значительной мере связано с изменениями ОЦК. При ОПН и ХПН введение экзогенных НУП существенно не увеличивает натрийурез, что объясняется скорее всего резистентностью почек к действию НУП, возможно связанной с уменьшением объема фильтрата, достигающего чувствительных к действию ПНП дистальных канальцев и собирательных трубок, уменьшением плотности или аффинности соответствующих рецепторов в этом тубулярном сегменте, а также преобладанием в почке катализирующих ПНП Ц-рецепторов. Введение фармакологических доз ПНП больным с нефротическим синдромом и циррозом печени может оказывать гипотензивное действие. Есть экспериментальные данные, что повышенная активность фосфодиэстеразы цГМФ быстро катаболизирует этот вторичный мессенджер, реализующий натрийуретическое действие пептидов. Подавление этой активности могло бы способствовать восстановлению натрийуретического действия пептидов, но пока нет сообщений о возможностях локального воздействия на этот фермент в почках. Есть данные, что при ХПН введение ПНП увеличивает выделение мочевины, калия и фосфора (обычно задерживающихся в организме при ХПН) и снижает их содержание в крови. Это, пожалуй, пока единственное направление действия НУП при заболеваниях почек, которое может оказаться лечебным.