 |
Гистогенетическая классификация опухолей
|
|
|
|
Все опухоли, в зависимости от происхождения, делят на следующие группы:
1) эпителиальные
2) мезенхимальные (мягких тканей)
3) нервной системы
4) меланинобразующей ткани
5) крови
6) герминоклеточные опухоли
Биологические основы канцерогенеза
Развитие злокачественной опухоли в организме человека вовлекает комплекс последовательных событий и обычно занимает десятки лет. Во время этого многостадийного процесса в геноме будущей раковой клетки происходит изменение экспрессии онкогенов и генов-супрессоров опухолевого роста. По современным представлениям опухоль – клон одной единственной клетки (моноклональное происхождение опухоли). Процесс превращения нормальной клетки в злокачественную называется малигнизацией.
Онкогенами называется группа генов, активность которых в опухолевых клетках выше, чем в нормальных. Считается, что активизация онкогенов приводит к злокачественной трансформации клеток. В основном онкогенами являются гены, стимулирующие прямо или косвенно клеточный рост и деление, а именно гены факторов роста и их рецепторов, факторов транскрипции и регуляторов клеточного цикла:
1. факторы роста: Sis (фрагмент фактора роста из тромбоцитов (PDGF)), hist-1 и int-2 (факторы роста фибробластов (FGF))
2. рецепторы факторов роста и гормонов: ErbB для эпидермального фактора роста, FMS для моноцитарного колоние-стимулирующего фактора, ErbA для тиреоидных гормонов
3. молекулы сигнальных путей: тирозиновые киназы (Abl, Src, Fes), G-белки (Ras), сериновые/треониновые киназы (Raf, Mos)
4. факторы транскрипции (Fos, Jun, Myc, Myb, Rel)
5. регуляторы клеточного цикла (циклин D, циклин-зависимая киназа CDK4)
и другие.
Ген-предшесвенник онкогена в нормальной клетке называют прото-онкогеном. Превращение прото-онкогена в онкоген может происходить несколькими путями:
|
|
|
1. Нарушение регуляции экспрессии гена
2. Мутация – изменения в нуклеотидной последовательности гена
3. Транслокация – перемещение гена в другую область хромосомы
4. Амплификация – увеличение числа копий гена
Для опухолевой трансформации имеют значения только те мутации прото-онкогенов, которые приводят к синтезу мутантного белка, обладающего более высокой активностью, чем «дикий», т.е. немутантный, белок. Такой онкопротеин (продукт онкогена) сохраняет активность даже в условиях отсутствия физиологических стимуляторов и, таким образом, может запускать деление клетки независимо от факторов роста.
Мутации в геноме могут быть как спонтанными, так и индуцированными химическими канцерогенами или ионизирующим излучением. Чувствительность клеток к мутациям резко повышается при делении. В связи с этим вероятность возникновения мутаций в активно делящейся ткани (например, в условиях хронического воспаления), намного выше.
Гены-супрессоры опухолевого роста представляют собой гены, которые, в противоположность онкогенам, снижают пролиферативную активность клеток, стимулируют апоптоз и дифференцировку клеток. В опухолевой клетке активность этих генов значительно снижена или отсутствует. К генам-супрессорам относится большое количество самых различных генов:
1. Регуляторы транскрипции, ответственные за клеточный цикл: RB1, p53.
2. Гены, ответственные за репарацию ДНК: hMLH1, hMSH2, NBS1, FAC, FAA.
3. Гены клеточной адгезии: APC, E-кадгерин.
4. Регуляторы транскрипции: BRCA1, BRCA2, Wt1.
5. Регуляторы клеточного цикла: TSC2, INK4a.
и другие.
Выключение генов-супрессоров при опухолевой трансформации происходит двумя путями:
1. Мутация или делеция гена
2. Гиперметилирование промотора гена
|
|
|
В результате мутации гена-супрессора может либо значительно снизиться/исчезнуть его активность, либо начать синтезироваться мутантный белок со сниженной/отсутствующей ферментативной активностью.
В соответствии с гипотезой «двойного удара» Knudson обе копии гена-супрессора должны быть неактивными, чтобы произошла малигнизация, и поэтому эти гены часто называют «рецессивными раковыми генами». Мутация или потеря большого участка гена сразу в двух копиях гена – очень маловероятное событие. Намного более эффективным способом выключения гена в процессе опухолевой трансформации является метилирование нуклеотидов в области промотора, который регулирует экспрессию гена-супрессора. Этот процесс опосредован ДНК-метилтрансферазами, которые присоединяют метильные группы к остаткам цитозина. У человека и других млекопитающих такая модификация цитозина может происходить только, если он стоит перед гуанозином в последовательности ДНК (т.н. СpG-динуклеотид). Скопления таких динуклеотидов в ДНК называют СрG-островами. В геноме млекопитающих СрG-острова располагаются в основном в области промоторов генов. Метилирование промотора приводит к выключению регулируемого им гена из процесса транскрипции. Неконтролируемое метилирование ДНК часто наблюдается в злокачественных клетках и исключает из транскрипции сразу обе копии различных генов. Также возможно, что в одной аллели произошла делеция или мутация, а в другой мутация или метилирование промотора (рис. 2.) Возникновение наследуемых форм (5% от всех злокачественных опухолей) связано с наследуемыми мутациями в генах-супрессорах (таб. 2, рис. 2.).
Таблица 2. Общая характеристика наследуемых онкологических синдромов
| Синдром | Ген | Опухоли, входящие в синдром |
| Наследственная форма ретинобластомы | RB1 | ретинобластома, остеосаркома |
| Ли-Фраумени | p53 | саркомы, лейкозы, рак молочной железы и коры надпочечников, опухоли головного мозга |
| Наследственный неполипозный рак толстой кишки (HNPCC, синдром Линча) | hMLH hMSH2 | раки толстой и тонкой кишки, желудка, поджелудочной железы, эндометрия, яичников, мочеточника и почечной лоханки, |
| Анемия Фанкони | FANCA, B, C FANCA, D2 FANCE, F, G FANCL | лейкозы, плоскоклеточные раки, опухоли печени |
| Атаксия телеангиэктазия | АТМ | лейкозы и лимфомы |
| Семейный аденоматозный полипоз (FAP) | APC | рак толстой кишки |
| Пигментная ксеродерма | XPA, B, C, D, E, F, G | рак кожи, меланома, лейкозы |
| MEN1 | MEN1 | опухоль островков Лангерганса, аденомы гипофиза и паращитовидной железы |
| MEN2 | RET | медуллярный рак щитовидной железы, феохромацитома, гиперплазия паращитовидной железы |
|
|
|
Малигнизация: старт
По современным представлениям для большинства, если не для всех, злокачественных опухолей характерен один и тот же набор из шести биологических признаков:
1. генерация своих собственных митогенных сигналов
2. устойчивость к внешним сигналам, подавляющим деление
3. устойчивость к индукции апоптоза
4. беспредельное деление
5. непрерывный ангиогенез в строме опухоли
6. способность к инвазии и метастазированию.
Появление всего этого набора признаков-способностей нельзя объяснить мутацией одного или нескольких генов. Более того, имеющаяся в организме человека частота мутаций не позволяет накопиться всему спектру мутаций, необходимых для приобретения клеткой злокачественного фенотипа, в течение жизни человека. Соответственно должны быть условия для резкого повышения частоты мутаций в клетке. Таким условием является генетическая нестабильность. Сейчас известно два варианта нестабильности генома: нестабильность ДНК и хромосомная нестабильность.
В основе нестабильности ДНК лежит нарушение процессов репарации ДНК на уровне нуклеотидной последовательности и она связана с инактивацией белков, участвующих в репарации ДНК. В клетках с нарушенными процессами восстановления ДНК частота мутаций возрастает на 2-3 порядка. Такие нарушения могут быть наследственными и приводить к наследственным опухолевым синдромам (синдром Линча, пигментная ксеродерма, анемия Фанкони, атаксия-телеангиэктазия). Однако в опухолях с нестабильностью ДНК не наблюдается анеуплоидия (опухоли сохраняют диплоидный набор хромосом) и прогноз течения достаточно благоприятный. Наиболее частой формой нестабильности ДНК является т.н. микросателлитная нестабильность, связанная с инактивацией генов hMLH1 и hMSH2. Эти гены кодируют синтез белков, исправляющих ошибки в последовательности ДНК.
|
|
|
Хромосомная нестабильность – наиболее частая форма генетической нестабильности в опухолях, проявляется в виде анеуплоидии (аномального набора хромосом), транслокаций и делеций участков хромосом, а также ассиметричных (патологических) митозов. Причиной нестабильности хромосом является нарушение веретена деления, которое контролируется целым рядом генов (hBUB1, hBUBR1, hMAD2 и др.). Опухоли с хромосомной нестабильностью (и, как следствие, анеуплоидией) протекают более агрессивно, чем опухоли с диплоидным набором, быстрее метастазируют и приобретают резистентность к терапии.
|
|
|
