 |
Средства, повышающие ГАМК-ергическую активность
|
|
|
|
ЛЕКЦИЯ №24
Тема: «Противоэпилептические (противосудорожные) средства»
Эпилепсия (от греч. epilepsia – падучая болезнь) -хроническое заболевание головного мозга, которое характеризуется повторными припадками, возникающими в результате чрезмерных нейронных разрядов, сопровождаются разнообразными симптомами.
Причины возникновения эпилепсии заключены в органических или механических повреждениях клеток мозга (внутриутробная, родовая или черепно-мозговая травма, нейроинфекции, острые нарушения кровообращения, кровоизлияния или новообразования), которые образуют эпилептогенный очаг, состоящий из легковозбудимых нейронов, возбуждение которых быстро распространяется на другие зоны мозга.
Формы эпилепсии
1. Генерализованные судороги (на ЭЭГ регистрируют судорожные волны в обоих полушариях), к которым относят:
- Большие судорожные припадки - генерализованные тонико-клонические судороги с потерей сознания, заканчивающиеся общим расслаблением мышц. Если у больного большие припадки следуют один за другим более 5 мин. и он не приходит в сознание, то такое состояние определяется как эпилептический статус.
- Малые судорожные припадки - кратковременные эпизоды потери сознания (длительностью 5-10 сек) с характерными изменениями на ЭЭГ.
- Миоклонус-эпилепсия - проявляющаяся одиночными или повторяющимися непроизвольными подергиваниями групп мышц (обычно кратковременными, без утраты сознания).
2. Парциальные (фокальные) судороги (изменения на ЭЭГ наблюдают в ограниченной области головного мозга), включающие различные формы эпилептических припадков, возникающих с потерей или без потери сознания.
|
|
|
Патогенез развития эпилепсии изучен недостаточно. Важное значение в развитии эпилептогенной активности головного мозга имеет нарушение баланса между тормозными (ГАМК, глицин) и возбуждающими нейромедиаторами (глутамат, аспартат).
Для возбуждающих аминокислот имеются специфические рецепторы в головном мозге, связанные в нейронах с быстрыми натриевыми каналами. Установлено, что содержание глутамата в тканях мозга в области эпилептогенного очага увеличено. Вместе с тем, содержание ГАМК в тканях мозга больных эпилепсией понижено.
Противоэпилептические средства применяются при эпилепсии для предупреждения или купирования эпилептических припадков (судорог или соответствующих им эквивалентов).
По механизму действия противоэпилептические средства можно разделить на средства, которые усиливают тормозные эффекты в ЦНС (повышают ГАМК-ергическую активность), и средства, угнетающие эффекты возбуждения ЦНС (блокируют натриевые каналы, угнетают эффекты возбуждающих аминокислот, блокируют кальциевые каналы Т-типа).
Классификация противоэпилептических средств
1. Средства, повышающие ГАМК-ергические процессы: Фенобарбитал, Клоназепам, Диазепам
2.Блокаторы натриевых каналов: Карбамазепин, Фенитоин, Ламотриджин
3. Блокаторы кальциевых каналов Т-типа: Этосуксимид
4. Препараты смешанного механизма действия: Вальпроевая кислота
Средства, повышающие ГАМК-ергическую активность
К этим средствам относятся вещества, которые усиливают тормозной эффект ГАМК (барбитураты и бензодиазепины) и вещества, которые повышают содержание ГАМК в тканях мозга (вигабатрин). Из группы барбитуратов в качестве противоэпилептических средств используются фенобарбитал, бензобарбитал.
Фенобарбитал (Люминал) в качестве противоэпилептического средства применяется достаточно давно (его противосудорожные свойства были обнаружены в 1910г.). Кроме противоэпилептической активности фенобарбитал обладает седативными и снотворными свойствами.
|
|
|
Механизм действия фенобарбитала: связывают с усилением тормозного действия ГАМК в ЦНС. Фенобарбитал взаимодействует со специфическими местами связывания (барбитуратными рецепторами), находящимися на ГАМК-рецепторном комплексе и, вызывая аллостерическую регуляцию ГАМКа-рецептора, повышает его чувствительность к ГАМК. При этом увеличивается открытие хлорных каналов, связанных с ГАМК-рецептором - больше ионов хлора поступает через мембрану нейрона в клетку и развивается гиперполяризация мембраны, что приводит к снижению возбудимости нейронов эпилептогенного очага и развитию тормозных процессов.
Фармакокинетика: при приеме внутрь фенобарбитал полностью, но относительно медленно всасывается; максимальная концентрация в крови наблюдается через 1-2 ч после приема; на 50% связывается с белками плазмы крови. Фенобарбитал медленно и равномерно распределяется в различных органах и тканях; метаболизируется в печени; неактивный метаболит (4-оксифенобарбитал) выделяется почками в виде глюкуронида, около 25% - в неизмененном виде. Выводится из организма медленно. Способен к кумуляции.
Побочные эффекты: гипотония, аллергические реакции (кожная сыпь), ощущение разбитости, сонливость, депрессия, атаксия, тошнота, рвота. Фенобарбитал вызывает выраженную индукцию микросомальных ферментов печени и поэтому ускоряет метаболизм лекарственных веществ, в том числе ускоряется метаболизм самого фенобарбитала. При повторных применениях вызывает развитие толерантности и лекарственной зависимости.
Противопоказаниями к применению фенобарбитала являются беременность, грудное вскармливание, гиперчувствительность к препарату, заболевания печени и почек, миастения.
Бензодиазепины, кроме противосудорожной активности, обладают анксиолитическими, седативными, снотворными и мышечнорасслабляющими свойствами. Мышечнорасслабляющий эффект обусловлен угнетением полисинаптических рефлексов на уровне спинного мозга.
Противосудорожное действие бензодиазепинов объясняют повышением тормозных эффектов ГАМК. При стимуляции бензодиазепиновых рецепторов ГАМКа-рецепторного комплекса повышается чувствительность ГАМКа-рецепторов к ГАМК. При повышении чувствительности увеличивается частота открытия хлорных каналов, в результате большее число отрицательно заряженных ионов хлора поступают внутрь нейрона, что приводит к гиперполяризации нейрональной мембраны и усилению тормозных эффектов.
|
|
|
В качестве противоэпилептического средства, эффективного практически при всех формах эпилепсии, используют клоназепам. Диазепам и Лоразепам в основном применяют при эпилептическом статусе (вводят внутривенно).
Клоназепам (Антелепсин) является производным бензодиазепина. Противосудорожное действие у клоназепама выражено сильнее, чем у других бен-зодиазепинов. Препарат применяют для предупреждения малых припадков эпилепсии, а также при парциальных судорогах, миоклонус-эпилепсии. Вводят внутрь и парентерально. Применяют также для купирования эпилептического статуса, вводят внутривенно.
Из побочных эффектовклоназепама отмечают усталость, головокружение, нарушение координации движений, мышечную слабость, депрессивные состояния, нарушения мышления и поведения, аллергические реакции (кожную сыпь). При длительном применении у детей клоназепам может вызвать нарушения умственного и физического развития. При парентеральном введении возможны угнетение дыхания (вплоть до апноэ), гипотензия, брадикардия.
Диазепам является препаратом выбора при всех видах эпилептического статуса. Препарат вводят внутривенно, иногда ректально. К недостаткам относят кратковременное действие, высокий риск угнетения дыхания, возникновение артериальной гипотензии.
Лоразепам при купировании эпилептического статуса по эффективности превосходит диазепам. Применяют также для лечения парциальной эпилепсии в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами. При парентеральном введении может вызвать гипотензию, угнетение дыхания, апноэ, остановку сердца.
|
|
|
