Средства, стимулирующие дофаминергическую передачу

ЛЕКЦИЯ №25

Тема: «Противопаркинсонические средства (средства лечения болезни Паркинсона)»

Противопаркинсонические средства - средства, применяемые для лечения болезни Паркинсона, синдрома паркинсонизма, включая лекарствен­ный паркинсонизм.

Болезнь Паркинсона (дрожательный паралич) - хроническое нейродегенеративное заболевание, основой которого является поражение пигментсодержащих дофаминергических нейронов плотной части черной субстанции го­ловного мозга.

Основные клинические проявления болезни:

ü брадикинезия (скованность движений),

ü ригидность (повышенный тонус скелетных мышц) и

ü тремор (дрожание) рук, головы.

Клинические проявления болезни возникают при гибели 70-80% дофаминергических нейронов головного мозга. Болезнь Паркин­сона (впервые была описана английским врачом Джеймсом Паркинсоном в 1817 г.) встречается у 1%населения в возрасте до 60 лет и у 5% - старше 60 лет.

Возмож­ной причиной заболевания является образование свободных кислородных ра­дикалов в процессе окислительного метаболизма дофамина в черной субстанции мозга, что может вызвать разрушение дофаминергических нейронов. Имеют­ся данные о том, что существует генетическая предрасположенность к болезни Паркинсона.

Причиной синдрома паркинсонизма, также проявляющегося дрожа­тельным параличом, могут быть инфекционные заболевания нервной системы (вирусный энцефалит), сосудистые заболевания головного мозга, травмы чере­па, интоксикации (оксидом углерода, марганцем, этанолом), сифилитические поражения мозга.

Лекарственный паркинсонизм - форма синдрома паркинсонизма, развивающаяся при длительном применении некоторых лекарственных средств, например, типичных нейролептиков (фенотиазины, бутирофеноны).

Паркинсонизм относят к экстрапирамидным расстройствам. Экстрапирамид­ная система, в частности хвостатое ядро и скорлупа, объединяемые в т.н. неостриатум, осуществляет корректировку и уточнение движений. Это до­стигается путем влияния на моторные зоны коры головного мозга через таламус.

Активность холинергических нейронов неостриатума, контролирующих функции таламуса, тормозится дофаминергическими нейронами, расположенными в чер­ной субстанции: аксоны дофаминергических нейронов черной субстанции окан­чиваются в неостриатуме и выделяют дофамин, который стимулируя D₂-рецепторы, расположенные на холинергических нейронах, оказывает на эти нейроны тормозное влияние (рис. 13.1).

При болезни Паркинсона число дофаминергичес­ких нейронов уменьшается, что приводит к усилению холинергических влияний в неостриатуме и появлению характерных двигательных нарушений.

При болезни Паркинсона в связи с уменьшением тормозных дофаминерги­ческих влияний в неостриатуме начинают превалировать стимулирующие глутаматергические влияния и это приводит к большему повышению активности хо­линергических нейронов неостриатума и к развитию характерных симптомов заболевания. Для снятия этих симптомов необходимо восстановить нарушенный баланс между указанными системами в неостриатуме, что может быть достигнуто повышением дофаминергических влияний, снижением влияния глутаматергических нейронов, уменьшением влияния холинергических нейронов.

 

Классификация противопаркинсонических средств

Средства, стимулирующие дофаминергическую передачу.

- Предшественник дофамина: леводопа

- Ингибиторы моноаминоксидазы В (МАО-В): селегилин

- Средства, повышающие выделение дофамина: амантадин

- Средства, стимулирующие дофаминовые рецепторы (агонисты дофаминовых рецепторов): бромокриптин, пирибедил, прамипексол

2. Средства, угнетающие холинергическую передачу:

- Центральные холиноблокаторы: тригексифенидил (циклодол), бипериден.

D₂-P

Постсинаптические дофаминовые рецепторы

Рис. 13.1. Локализация действия противопаркинсонических средств.

МАО-В - моноаминоксидаза В; D2-P - дофаминовые D2-рецепторы.

 

Средства, стимулирующие дофаминергическую передачу

Леводопа - левовращающий изомер диоксифенилаланина (L-ДОФА), не­посредственный предшественник дофамина. Дофамин не проникает через гематоэнцефалический барьер. Леводопа проникает через гематоэнцефалический ба­рьер путем активного транспорта (с помощью транспортной системы, которая переносит через мембраны ароматические аминокислоты). В неповрежденных до­фаминергических нейронах леводопа под влиянием ДОФА-декарбоксилазы пре­вращается в дофамин, который выделяется из окончаний дофаминергических волокон и стимулирует D₂-рецепторы на холинергических нейронах неостриатума (см. рис. 13.1). В результате активность этих нейронов снижается, что приво­дит к устранению симптомов паркинсонизма.

Леводопа относится к наиболее эффективным противопаркинсоническим средствам: уменьшает брадикинезию, мышечную ригидность и в меньшей степени тремор.

Фармакокинетика. Леводопа всасывается из кишечника путем активного транспорта, используя систему трансмембранного транспорта для ароматических аминокислот. Вслед­ствие этого пища, богатая белками, способна снижать всасывание леводопы. В стенке кишечника и в печени леводопа подвергается интенсивному метаболизму под действием ДОФА-декарбоксилазы, что приводит к превращению в дофамин более 90% введенного препарата. Образовавшийся в периферических тканях до­фамин не проникает в мозг и вызывает ряд побочных эффектов. Часть леводопы метаболизируется также МАО и КОМТ, в результате только 1-3% леводопы по­ступает в ЦНС.

Для предотвращения декарбоксилирования леводопы в периферических тка­нях используют ингибиторы ДОФА-декарбоксилазы, не проникающие через гематоэнцефалический барьер карбидопу и бенсеразид. При этом боль­шее количество леводопы (около 10%) поступает в ткани мозга и достигает места своего действия. Это позволяет снизить назначаемую дозу леводопы. Кроме того, вследствие уменьшения образования дофамина в периферических тканях уменьшаются периферические побочные эффекты леводопы.

В настоящее время леводопа выпускается в комбинации с блокаторами пе­риферической ДОФА-декарбоксилазы и входит в состав комбинированных препаратов.

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: