 |
Фармакодинамические эффекты глюкокортикостероидов
|
|
|
|
Клиническая картина
Признаки острого респираторного дистресс-синдрома взрослых могут быть вначале невыраженными и оставаться незамеченными: могут развиваться в течение нескольких часов или дней (например, при сепсисе). Иногда развитие острого респираторного дистресс-синдрома взрослых совпадает с инцидентом, который может вызвать это осложнение (например, аспирация желудочного содержимого). Общие признаки – одышка, сухой кашель, дискомфорт за грудиной, состояние неполной адекватности. Более отчётливые признаки появляются при умеренно выраженной или тяжёлой форме острого респираторного дистресс-синдрома взрослых. В этот период развивается цианоз. При аускультации лёгких – бронхиальное дыхание, возможны грубые крипитирующие хрипы. Состояние пациента ухудшается: у него нарастает тяжёлая дыхательная недостаточность по гипоксемическому варианту. Острый респираторный дистресс-синдром взрослых достигает пика в среднем через 24—48 часов от начала повреждения и заканчивается массивным, обычно двусторонним поражением лёгочной ткани.
^ Выделяются 4 стадии острого респираторного дистресс-синдрома взрослых:
1-я стадия – повреждение (до 6 часов после стрессового воздействия). Пациент, как правило, не предъявляет никаких жалоб. Обычно при клиническом и рентгенологическом исследованиях изменений в лёгких не выявляются;
2-я стадия – мнимое благополучие (6—12 часов после стрессового воздействия). Наиболее ранний признак острого респираторного дистресс-синдрома взрослых – одышка; затем появляется тахикардия, снижается РаО2, возникают сухие хрипы в лёгких, жёсткое дыхание. На рентгенограмме – усиление сосудистого компонента лёгочного рисунка, переходящее в интерстициальный отёк лёгких.
|
|
|
3-я стадия – дыхательная недостаточность (12—24 часа после стрессового воздействия). Одышка, тахипноэ, участие вспомогательной мускулатуры в дыхании, тахикардия, цианоз, РаО2 менее 50 мм Hg, несмотря на ингаляцию 60 % кислорода. Появление влажных хрипов в лёгких свидетельствует о накоплении жидкости в альвеолах. На рентгенограмме – выраженный интерстициальный отёк лёгких, на фоне усиленного сосудистого рисунка очаговоподобные тени, иногда горизонтальные линии. Видны явные инфильтративные тени, представляющие периваскулярную жидкость. В связи с тяжестью состояния рентгеноргафическое исследование лёгких приходится проводить в положении пациента лёжа, при этом он ме не может сделать полноценный вдох и задержать дыхание. В этих случаях на рентгенограмме – кажущееся расширение скрдечно-сосудистой тени, что иногда трактуется как кардиогенный отёк лёгких.
4-я стадия – терминальная. Прогрессирование симптомов: глубокая артериальная гипоксемия, цианоз, сердечно-сосудистая недостаточность, шок, полиорганная недостаточность, альвеолярный отёк лёгких.
Диагностика
В связи с отсутствием чувствительных маркёров лёгочного эпителиального и эндотелиального повреждения диагноз острого респираторного дистресс-синдрома взрослых ставится на основании комплекса клинических, лабораторных и рентгенологических данных.
^ Газовый состав артериальной крови. Обычно наблюдается выраженная артериальная гипоксеми, во многих случаях гипокапния. При прогрессировании синдрома РаО2 < 50 мм Hg, несмотря на оксигенотерапию (FiО2 > 0,6), в поздней стадии заболевания возможна гиперкапния.
Рентгенография грудной клетки. На рентгенограмма вначале отмечаются малоинтенсивные пятнистые затемнения с нечёткими контурами диаметром 0,3 см, располагающиеся по периферии на фоне умеренного снижения прозрачности лёгочной ткани и значительного усиления лёгочного рисунка; в дальнейшем – усиление мелкоклеточной пятнистости по всему лёгочному полю, но с преобладанием её по периферии. Снижается прозрачность лёгочной ткани, и это распространяется на большие участки лёгких (диффузные двусторонние инфильтраты). Во многих случаях бывает рентгенологически трудно дифференцировать некардиогенный отёк лёгких от кардиогенного.
|
|
|
^ Признаки, которые помогают распознать характер лёгочного отёка:
при остром респираторном дистресс-синдроме взрослых на рентгенограммах размер сердечно-сосудистого силуэта обычно нормальный (иногда при затемнении лёгочных полей тень сердца трудно отличить от окружающей лёгочной ткани, диафрагма теряет чёткость контуров и сливается с затемнёнными участками лёгочных полей);
у пациентов страдающих острым респираторным дистресс-синдромом взрослых обычно наблюдается нечёткое очаговое распределение лёгочного отёка, больше по периферии лёгких. Для кардиогенног отёка лёгких характерно наличие "крыла летучей мыши";
плевральные выпоты при кардиогенном отёке лёгких встречаются чаще, чем при некардиогенном.
^ Гемодинамические параметры. Для диагностики острого респираторного дистресс-синдрома взрослых большое значение имеет информация, получаемая при измерении давления в системе лёгочной артерии. При исследовании катетером Свана-Ганца давление заклинивания лёгочной артерии при остром респираторном дистресс-синдроме взрослых остаётся нормальным или почти нормальным. Это важная информация, так как повышение давления заклинивания лёгочной артерии свидетельствует о повышенном давлении наполнения левого желудочка – проба кардиогенного отёка лёгких. Низкое или нормальное давление заклинивания лёгочной артерии является убедительным доказательством того, что отёк возник в результате повышенной сосудистой проницаемости (при условии, что терапия мочегонными лекарственными препаратами не проводилась). Если же пациент получал предварительно мочегонные лекарственные препараты, то низкий уровень давления заклинивания лёгочной артерии может быть ложным. Во всех случаях необходимо учитывать величину коллоидно-осмотического давления плазмы, поскольку даже при нормальном или умеренно повышенном давлении заклинивания лёгочной артерии, но низко коллоидно-осмотическом давлении может возникать отёк лёгких, зависящий от снижения разности коллоидно-осмотическое давление — давление заклинивания лёгочной артерии. Таким образом, имеются определённые трудности дифферениальной диагностики респираторного дистресс-синдрома взрослых и левожелудочковой недостаточности, гипоонкии и снижения разности коллоидно-осмотическое давление — давление заклинивания лёгочной артерии. Все эти факторы приводят к отёку лёгких, причину которого необходимо установить. Измерение только центрального венозного давления не даёт подобной информации, поскольку функции правого и левого желудочков могут значительно различаться по выполняемой работе и давлению наполнения. Лечение острого респираторного дистресс-синдрома взрослых
|
|
|
Основные цели терапии острого респираторного дистресс-синдрома взрослых:
поддержание адекватного транспорта кислорода;
уменьшение лёгочного отёка (накопления воды в лёгких) без угрозы для почечной функции;
профилактика и борьба с инфекциями и суперинфекциями; адекватное питание (энтеральное и парэнтеральное).
При остром респираторном дистресс-синдроме взрослых катетеризация лёгочной артерии является важной диагностической манипуляцией, позволяющей в процессе лечения дать оценку давления заклинивания лёгочной артерии, уровня кислорода, провести выбор величины положительного давления в конце выдоха и баланса жидкости в организме.
^ Поддержание адекватного транспорта кислорода. Ликвидация гипоксии достигается путём улучшения лёгочного, циркуляторного, гемического и тканевого транспортов кислорода.
Респираторная поддержку необходимо проводить у всех пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом лёгких при первых же признаках дыхательной недостаточности. Необходимо подчеркнуть важность ранней вспомогательной вентиляции, поскольку длительная дисфункция лёгких не обеспечивает потребностей тканей в кислороде, что приводит к клеточной смерти и полиорганной недостаточности. Если масочный способ вспомогательной искусственной вентиляции лёгких не даёт положительного результата, следует провести интубацию трахеи. Решающую роль играет выбор режима вспомогательной искусственной вентиляции лёгких. В некоторых случаях отказ от применения традиционной искусственной вентиляции лёгких даёт больший эффект. Сразу же после интубации трахеи респиратор необходимо установить в режим вспомогательной искусственной вентиляции лёгких при сохранённм самостоятельном дыхании. Наиболее целесообразным считается режим синхронизированной перемежающейся принудительной вентиляции (SIMV) в сочетании с поддержкой давлением (CPAP). Важен контроль концентрации вдыхаемого кислорода, давления на вдохе и дыхательного объёма (8—12 мл/кг массы тела пациента). Нет доказательств, что режимы высокочастотной искусственной вентиляции лёгких могут улучшить результаты лечения пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом взрослых.
|
|
|
Режим положительного давления в конце выдоха – наиболее эффективный способ поддержания адекватного насыщения организмом кислородом у пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом взрослых. Этот метод улучшает насыщение крови кислородом, способствует повышению функциональной остаточной ёмкости лёгких и восстановлению спавшихся альвеол. Однако положительное давление в конце выдоха может оказывать и вредное влияние на состояние сердечной функции, так как при этом уменьшается венозный возврат. Однако вопрос об оптимальном уровне положительного давления в конце выдоха является ещё спорным. Уровень положительного давления в конце выдоха устанавливается постепенно, с последовательными измерениями функционального состояния сердца, FiO2 и SaO2, стараясь обеспечить меньший FiO2 (следовательно, меньшее влияние токсичности кислорода) при удовлетворительном уровне кислородного насыщения крови. Режим положительного давления в конце выдоха следует начинать, когда FiO2 > 0.5, чтобы поддержать РаО2 > 55 мм Hg. Начальный уровень положительного давленя в конце выдоха необходимо устанавливать между 3 и 5 см Н2О, пока РаО2 не достигнет показателя более 55 мм Hg с FiO2 0,5. никогда нельзя резко прекращать применение положительного давления в конце выдоха, поскольку это может вызвать значительное снижение РаО2. несмотря на то, что применение положительного давления в конце выдоха улучшает насыщение крови кислородом, нет доказательств того, что он уменьшает структурные нарушения в лёгких и статистически влияет на смертность при остром респираторном дистресс-синдроме взрослых.
|
|
|
При остром респираторном дистресс-синдроме взрослых нужно обращать внимание как на показатели газового состава крови, так и на гемодинамику. Поддержание адекватного транспорта кислорода требует постоянного контроля параметров гемодинамики. Снижение сердечного выброса обусловливает необходимость обязательного применения средств инотропной поддержки. При этом используются симпатомиметические лекарственные препараты – добутамин в дозе 2—15 мкг/кг/мин или допамин в низких или средних дозах (до 10 мкг/кг/мин). В более высоких дозах допамин вызывает сужение лёгочных вен и повышает давление заклинивания лёгочной артерии. Вазоплегические лекарственные препараты при остром респираторном дистресс-синдроме взрослых противопоказаны. Величины доставки и потребления кислорода – важные критерии в лечении острого респираторного дистресс-синдрома взрослых. Доставку (норма 110 мл/м2) нужно поддерживать на сверхнормальном уровне.
^ Уменьшение отёка лёгких. Наилучший метод управления блансом жидкости достигается при динамическом контроле за давлением заклинивания лёгочной артерии. Острый респираторный дистресс-синдром взрослых сопровождается снижением коллоидно-осмотического давления плазмы крови в связи с повышенной проницаемостью сосудов. однако попытки применения больших доз альбумина не дали обнадёживающих результатов, потому что альбумин легко проникает через сосудистую стенку и аккумулируется в интерстициальном пространстве. Тем не менее, при снижении коллоидно-осмотического давления плазмы крови показаны умеренные дозы альбумина (100—200 мл 20 % раствора в сутки). Для этой же цели используются гетерогенные коллоидные растворы (например, HAES-стерил по 150 мл/сут). Назначаются также лекарственные препараты, улучшающие реологические свойства крови (реомакродекс, трентал).
Растворы, обладающие большой вязкостью при остром респираторном дистресс-синдроме взрослых противопоказаны. Трансфузии концентрированных эритроцитов могут снижать сердечный выброс и увеличивать внутрилёгочный шунт. Мочегонные лекарственные препараты при остром респираторном дистресс-синдроме взрослых обычно не применяются. Однако, динамическое определение давления заклинивания лёгочной артерии, сердечного выброса и коллоидно-осмотического давления плазмы крови на разных этапах лечения может изменить первоначальную программу лечения. При нарастании давления заклинивания лёгочной артерии показаны салуретики. Известно, что назначение фуросемида при остром респираторном дистресс-синдроме взрослых способствует улучшению газообмена без усиления диуреза. Возможный эффект – увеличение лёгочного кровотока в вентилируемых участках лёгкого.
^ Профилактика и лечение инфекций. Если острый респираторный дистресс-синдром взрослых возник в результате сепсиса или системной воспалительной реакции, применяются все методы лечения, включая массивную антибактериальную терапию. Важно не допустить развития новых инфекционных осложнений: нозокомиальной пневмонии и других суперинфекций, значительно ухудшающих результаты лечения.
^ Парэнтаральное и энтеральное питания. Последствия некорригируемой белково-энергетической недостаточности хорошо известны. Наиболее частые осложнения острого респираторного дистресс-синдрома взрослых – инфекционная назокомиальная пневмония, уроинфекция и другие, формирование синдрома полиорганной дисфункции, увеличение времени респираторной поддержки. При остром респираторном дистресс-синдроме взрослых обычно требуется высокий уровень энергетического и белкового обеспечения, превышающий базисную потребность в энергии и белке. Используются современные адаптированные к изменениям обмена растворы для внутривенного введения (аминоплазмаль, вамин и другие) и энтерального зондового кормления пациентов.
^ Дополнительная терапия. В настоящее время в лечении острого респираторного дистресс-синдрома взрослых применяется много новых технологий, однако они чаще всего дают спорные результаты. Как уже было упомянуто, недостаток сурфактанта – критический компонент этого синдрома. Ингаляции лекарственных препаратов, обладающих свойствами сурфактанта, эффективны при респираторном синдроме новорождённых. Предварительные сведения об этой форме терапии у взрослых свидетельствуют о положительном результате. Для лечения используются пентоксифиллин, ингибиторы фактора некроза опухоли и фосфодиэстеразы. Применяются также перфторуглеродистые соединения (перфторан) для улучшения кислородного снабжения ткани лёгкого при остром респираторном дистресс-синдроме взрослых. Имеются сообщения о положительных эффектах ингаляции NO. Ранее широко использовались глюкокортикостероиды и простагландины Е1, однако нет прямых доказательств того, что эти лекарственные препараты улучшают лёгочную податливость (растяжимость), уменьшают внутрилёгочные шунты и способствуют снижению летальности.
Осложнения
В процессе лечения острого респираторного дистресс-синдрома взрослых важно учитывать возможность осложнений: баротравмы лёгких, бактериальной пневмонии, левожелудочковой недостаточности, синдрома диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови. Баротравма лёгких (клинические симптомы: пневмоторакс, пневмомедиастинум, подкожная эмфизема) – частое осложнение при проведении искусственной вентиляции лёгких у пациентов с респиратоным дистресс-синдромом взрослых. Высокий риск баротравмы обусловлен значительным снижением податливости лёгких. Этот риск особенно велик при показателе податливости лёгких менее 20 см Н2О.
Скорее всего, баротравма обусловлена перерастяжением отдельных альвеол, что коррелирует с высоким пиковым давлением вдоха. Левожелудочковая недостаточность может быть вызвана многими причинами, и надёжным контролем служит гемодинамический мониторинг, включая давление заклинивания лёгочной артерии.
При грамотрицательном сепсисе, панкреатите и других этиологических факторах респираторного синдрома развивается синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови, характеризующийся полиорганной недостаточностью и возможностью желудочно-кишечных и лёгочных кровотечений. В связи с этим при остром респираторном дистресс-синдроме взрослых необходим динамический контроль числа тромбоцитов, уровня фибриногена, показателей частичного тромбопластинового и протромбинового времени.
вопрос 4
ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ
Препараты этой группы являются единственными лекарственными средствами, обладающими сочетанием ярких и быстропроявляющихся противовоспалительных и иммунодепрессивных свойств и, таким образом, оказывающими разносторонний эффект на иммунопатологический процесс при ревматических и некоторых других заболеваниях.
Существуют три вида глюкокортикоидной терапии: • возмещающая; • супрессорная; • фармакодинамическая. Необходимость в возмещающей терапии ГКС возникает при первичной надпочечниковой недостаточности, при которой назначают естественные ГКС, обладающие глюко- и минералокортикоидной активностью. При вторичной надпочечниковой недостаточности назначают синтетические ГКС, без минералокортикоидной активности. Вводят препараты с учетом их суточного ритма образования (2/3 дозы утром, 1/3 - в 14-15 ч). Супрессорная терапия ГКС применяется при врожденной дисфункции коры надпочечников. Цель терапии при данном заболевании заключается в уменьшении секреции андрогенов надпочечниками. При простой вирильной и постпубертатной формах назначают лечение ГКС, при сольтеряющей форме - ГКС в сочетании с минералокортикоидами. Наиболее часто из глюкокортикоидов назначают кортеф, преднизолон. Детям ситетические ГКС лучше не назначать из-за задержки роста на фоне их приема. При сольтеряющей форме назначают минералокортикоид - кортинеф в дозе 20-200 мкг. Адекватность терапии оценивается по регрессу симптоматики, нормальному росту, развитию ребенка, уровеню 17-оксипрогестерона, андрогенов.
ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ
1. Противовоспалительное действие ГКС проявляется в виде антиэкссудативных и антипролиферативных эффектов.
2. Иммунодепрессивное действие
3. Противоаллергическое действие
4. Влияние на обменные процессы
Антиэкссудативный эффект ГКС o6условлен (таблица №1):
· Мембраностабилизирующим действием и, как следствие этого, уменьшением проницаемости клеточных и субклеточных мембран (митохондрий и лизосом);
· Снижением проницаемости сосудистой стенки, в частности, капилляров и вазоконстрикцией в очаге воспаления. Вазоконстрикция является специфичным эффектом ГКС на сосудистое русло в очаге воспаления. В то же время воздействие их на другие сосуды может вызвать, напротив, вазодилатацию. Механизм такого действия ГКС до конца не выяснен, его связывают с подавлением высвобождения липидных медиаторов и активаторов кининовой системы, снижением активности гиалуронидазы;
· Подавлением синтеза некоторых цитокинов, принимающих участие в воспалительных реакциях, а также блокада синтеза белков-рецепторов цитокинов;
· Снижением продукции интерлейкинов (ИЛ): ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-б и ИЛ-8, фактора некроза опухолей – альфа (ФНО – α), гранулоцитмакрофаго- колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ), посредством супрессии, транскрипции или сокращения периода полужизни информационной РНК;
· Угнетением миграции тучных клеток и эозинофилов в очаг воспаления. Известно, что глюкокортикостероиды уменьшают количество эозинофилов посредством супрессии продукции ГМ-КСФ и ИЛ-5;
· Подавлением дегрануляции тучных клеток и выброса биологически активных аминов (гистамина, серотонина, кининов и простагландинов) из тучных клеток;
· Снижением интенсивности процессов энергообразования в очаге воспаления;
· Угнетением миграции нейтрофилов в очаг воспаления, нарушением их функциональной активности (хемотаксической и фагоцитарной). ГКС вызывают периферический лейкоцитоз как после однократного назначения (на 4-6 ч), так и при длительном лечении (на 14-й день) с последующим снижением уровня лейкоцитов;
· Подавлением миграции моноцитов за счет замедления высвобождения зрелых моноцитов из костного мозга и уменьшением их функциональной активности.
| Эффекты | Механизмы, лежащие в основе данного эффекта |
| Антиэкссудативный эффект | · стабилизация клеточных и субклеточных мембран (митохондрий и лизосом); · снижение проницаемости сосудистой стенки, в частности, капилляров; · вазоконстрикция в очаге воспаления; · уменьшение выброса биологически активных аминов (гистамина, серотонина, кининов и простагландинов) из тучных клеток; · снижение интенсивности процессов энергообразования в очаге воспаления; · угнетение миграции нейтрофилов и макрофагов в очаг воспаления, нарушение их функциональной активности (хемотаксическую и фагоцитарную), периферический лейкоцитоз; · подавление миграции моноцитов, замедление высвобождения зрелых моноцитов из костного мозга и уменьшение их функциональной активности; · индуцирование синтеза липомодулина, который блокирует фосфолипазу А клеточных мембран, нарушает высвобождение фосфолипидсвязанной арахидоновой кислоты и образование провоспалительных простагландинов, лейкотриенов и тромбоксана А2; · угнетение образования лейкотриенов (лейкотриен В4 снижает хемотаксис лейкоцитов, а лейкотриены С4 и D4 (медленно реагирующая субстанция) уменьшают контрактильную способность гладких мышц, сосудистую проницаемость и секрецию слизи в воздухоносных путях); · подавление синтеза некоторых провоспалительных цитокинов и блокада синтеза белков-рецепторов цитокинов в тканях. |
| Антипролиферативный эффект | · подавление синтеза нуклеиновых кислот; · нарушение дифференцировки фиброцитов из фибробластов; · уменьшение функциональной активности фиброцитов |
| Эффекты | Механизмы, лежащие в основе данного эффекта |
| Иммунодепрессивный эффект | · уменьшение количества лимфоцитов в периферической крови (лимфопения), за счет перехода циркулирующих лимфоцитов (главным образом Т-клеток) в лимфоидную ткань, возможно и накопления их в костном мозге; · усиление апоптоза незрелых или активированных Т- и В-лимфоцитов; · подавление пролиферации Т-клеток; · снижение функции Т-хелперов, Т-супрессоров, цитотоксических Т-лимфоцитов; · угнетение активности системы комплемента; · торможение образования фиксированных иммунных комплексов; · снижение уровня иммуноглобулинов (высокие дозы глюкокортикоидов); · угнетение реакции гиперчувствительности замедленного типа (IV тип аллергических реакций), в частности туберкулиновой пробы; · нарушение кооперации между Т – и В – лимфоцитами; · нарушение синтеза иммуноглобулинов и антител, в том числе и аутоантител; · уменьшение количества моноцитов в сосудистом русле. |
|
|
|
