Производные карбаминовой кислоты (карбаматы).

ЗАНЯТИЕ 9. ТОКСИЧНЫЕ ХИМИЧЕСКИЕ ВЕЩЕСТВА

НЕЙРОТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ (часть 1)

Нейротоксичность – это способность химических веществ, действуя на организм, вызывать нарушение структуры и (или) функции нервной системы.

Наибольшее токсикологическое значение имеют следующие группы ТХВ нейротоксического действия:

1. Ингибиторов холинэстеразы:

1.1. Фосфорорганические соединения.

1.2. Производные карбаминовой кислоты.

2. Конвульсанты, действующие на ГАМК-реактивные системы.

2.1.Ингибиторы синтеза ГАМК (гидразин).

2.2. ГАМК-литики

3.Токсины, имеющие военное значение

4. Токсичные вещества психодислептического действия (галлюциногены и делириогены).

5. Токсичные вещества, вызывающие органические повреждения нервной системы

 

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИНГИБИТОРОВ ХОЛИНЭСТЕРАЗЫ.

Холинэстераза (ХЭ) относится к числу ферментов, играющих центральную роль в обеспечении специфической функциональной активности нервной системы, в частности синаптической передачи. Известно огромное количество химических соединений, способных подавлять активность ХЭ. Среди них оказались вещества самого различного химического строения с весьма разнообразными фармакологическими свойствами.

Большую часть антихолинэстеразных веществ можно разделить на 4 основные группы:

• четвертичные аммониевые соединения;

• сложные эфиры карбаминовой кислоты (уретан и карбаматы);

• фосфорорганические соединения (ФОС);

• прочие.

Большинство антихолинэстеразных соединений обладает выраженной физиологической активностью, в связи с чем многие из них (эзерин, прозерин, фосфакол, армин, пиридостигмин и др.) нашли применение в терапевтической, хирургической, неврологической, офтальмологической и акушерской практике, в промышленности, а также в качестве высокотоксичных отравляющих нервно-паралитических веществ (табун, зарин, зоман, Vx). Фосфорорганические пестициды (ФОП) и производные карбаминовой кислоты широко используются в сельском и лесном хозяйстве, в животноводстве, в качестве активных инсектицидов.

Ведущим звеном в механизме действия этих веществ является нарушение функции фермента ХЭ в нервной системе и во всех органах, имеющих холинергическую иннервацию. Антихолинэстеразные вещества разделяются на обратимые и необратимые ингибиторы. К обратимым относятся четвертичные аммониевые соединения и эфиры карбаминовой кислоты, к необратимым - ФОС.

 

Фосфорорганические соединения.

К ОВ этой группы относятся зарин, зоман и Vх. Зарин и зоман получены еще во время второй мировой войны (зарин - 1938 г., зоман - 1944 г.) и получили обозначение джи-газы. Другая подгруппа веществ - фосфорилхолины и фосфорилтиохолины получены уже после второй мировой войны и объединены обозначением Vх. Они способны воздействовать на организм человека в любом состоянии: парообразном, аэрозольном, капельно-жидком, поступая ингаляционным путем, через кожу, желудочно-кишечный тракт, через раны.

Зарин приводит к смертельному поражению при концентрации паров 0,001 мг/л и 15-минутной экспозиции, а при перкутанном воздействии – в количестве 40 капель. Зоман токсичнее зарина: в 2-3 раза при вдыхании паров, в 15-20 раз при действии через кожу. Ви-газы токсичнее зомана: в 10-20 раз при ингаляции, в 600-800 раз при действии через кожу (смертельная доза - 2 мг на кожу).

Фосфорорганические соединения используются не только как боевые отравляющие вещества, но и в качестве инсектицидов (тиофос, меркаптофос, хлорофос, дихлофос и др.), лекарственных препаратов (фосфакол, армин и др.) и соответственно обладают различной токсичностью.

Поражение ФОС людей возможно при авариях на объектах по их производству, при применении их в качестве диверсионных агентов.

 

Патогенез отравлений ФОС

 

Механизм токсического действия включает два основных элемента:

1. Нарушение функционирования холинергических нервных синапсов.

2. Эффекты, не связанные с нарушением синаптической передачи.

 

В связи с этим, в механизме действия этих веществ выделяют:

А. Синаптические действия, связанные с воздействием ФОС на ацетилхолинэстеразу (антихолинэстеразное действие) и на холинорецепторы (неантихолинэстеразное действие).

В. Внесинаптическое действие, связанное с эффектами, развивающимися вне синапсов.

Антихолинэстеразное действие

По современным представлениям о строении и функции холинэргических синапсов, химическая передача нервного импульса в холинергическом синапсе распадается на четыре этапа: первые два - синтез медиатора ацетилхолин (АХ). и его освобождение из нервного окончания - пресинаптические, вторые два этапа - взаимодействие с постсинаптическими рецепторами и освобождение синапса от медиатора - постсинаптические.

Процесс медиации начинается с поступления холина в нервные окончания и в другие части нейрона. Вторым компонентом синтеза ацетилхолина является уксусная кислота, образующаяся в митохондриях в виде ацетил-КоА. Синтезированный ацетилхолин накапливается в синаптических везикулах. Каждый нервный импульс, приходящий из нервного волокна, приводит к высвобождению ацетилхолина из везикул.

Выделившийся из нервного окончания ацетилхолин попадает в синаптическую щель и взаимодействует с рецепторными структурами постсинаптической мембраны. Ее проницаемость при этом для ионов Nа+ и К+, определяющих величину потенциала покоя, увеличивается. Увеличение проницаемости приводит к перераспределению ионов, что сопровождается изменением разности потенциалов между внутренней и наружной поверхностями мембраны (деполяризация). Как следствие этого возникает возбуждение (или торможение) иннервируемой клетки.

Восстановление нарушенного соотношения концентраций ионов по обе стороны мембраны достигается при помощи ―натрий - калиевого насоса. При этом наблюдается активный транспорт ионов против электрохимических градиентов.

Прекращение действия ацетилхолина, выделившегося в синаптическую щель, происходит при помощи фермента ацетилхолинэстеразы, расщепляющего ацетилхолин на физиологически малоактивные холин и уксусную кислоту. После этого происходит захват пресинаптическими структурами высвободившегося холина, который используется для синтеза новых молекул ацетилхолина

ФОС проявляют свое токсическое действие в результате того, что имеют определенное сходство в строении с ацетилхолином. Различие во взаимодействии ХЭ с АХ и ФОС заключается в том, что в первом случае образуется весьма непрочное соединение, быстро подвергающееся гидролизу, в результате чего активные центры ХЭ (анионный и эстеразный) освобождаются для новых реакций с АХ. При взаимодействии ФОС с ХЭ эстеразный центр прочно связывается с остатком фосфорной кислоты, что приводит к образованию чрезвычайно устойчивого к гидролизу соединения, неспособного реагировать с молекулами АХ и потому утратившему свою основную функцию.

Блокирование холинэстеразы ФОС осуществляется в две фазы. В первой фазе подавление фермента обратимо. И только через определенный промежуток времени наступает вторая фаза. Первая фаза начинается сразу после контакта ингибитора с ферментом. Переход от обратимого ингибирования к необратимому происходит постепенно и зависит от температуры, строения и концентрации ингибитора.

Поскольку ФОС избирательно блокируют ХЭ во всех холинергических структурах (М- и Н-холинорецептивные системы), в патологический процесс могут вовлекаться практически все физиологические системы и органы. При этом изменения деятельности центральной и периферической нервной системы, а также как следствие нарушения дыхания и сердечной деятельности оказывают решающее влияние на исход отравления.

Существует корреляция между степенью угнетения холинэстеразы и токсичностью (выраженностью соответствующих эффектов) В лабораторной практике для диагностики отравления ФОС, для обнаружения ядов в воде и пищевых продуктах используются различные методы определения активности холинэстеразы. По угнетению активности ацетилхолинэстеразы (АХЭ) можно судить о степени тяжести поражения: при легкой степени – активность АХЭ составляет 50-25 % от нормы, при средней степени тяжести – 25-10%, при тяжелой степени – 10% и менее.

Неантихолинэстеразное действие

ФОС напрямую взаимодействует с холинорецептором (ХР), что приводит к открытию ионных канальцев, перераспределению ионов натрия и калия, деполяризации постсинаптической мембраны, генерированию и проведению нервного импульса по постсинаптическому волокну, как это происходит при взаимодействии ХР с АХ.

В процессе воздействия веществ молекул ФОС на ХР развивается четыре явления:

1. Эти вещества оказывают холиномиметическое действие, т.е. возбуждающе действуют на ХР.

2. Облегчающее действие, которое заключается в усиленном освобождении АХ из пресинаптической мембраны и более активном его взаимодействием с ХР.

3. Сенсибилизирующее действие - повышение чувствительности ХР к АХ и ФОС.

4. В терминальных стадиях поражения ФОС оказывают холинолитический эффект.

 

К внесинаптическому действию относятся следующие явления:

1. Эти вещества ингибируют ложные эстеразы (сыворотки крови, эритроцитов, печени).

2. Они блокируют протеолитические ферменты.

3. Они угнетают активность АТФ, в первую очередь в ЦНС.

4. Эти вещества повышают проницаемость мембран, активируя перекисное окисление липидов.

5. Они оказывают иммунодепрессивное действие, что приводит на вторые - третьи сутки к присоединению инфекционных осложнений со стороны органов дыхания.

6. При хронических интоксикациях они оказывают эмбриотоксическое и тератогенное действие за счет нарушения структуры ДНК.

Нехолинергические (внесинаптические) эффекты в значительной степени утяжеляют течение интоксикации, приводят к значительным обменным нарушениям в организме, что отражается не только на функции ЦНС, но и на деятельности многих органов и систем, развитию циркуляторной и тканевой гипоксии.

 

Распределение холинергических структур в центральной и периферической нервной системе, основные холиномиметические эффекты

 

Холинорецепторы в центральной и периферической нервной системе разделяют на никотиночувствительные и мускариночувствительные, отличающимися способностью отвечать на воздействие ряда агонистов (М-холинорецепторы избирательно возбуждаются мускарином, Н-холинорецепторы – никотином), механизмом восприятия сигнала и его передачи на эффекторную клетку (нейрон, миоцит, железистую клетку).

Н-холинорецепторы непосредственно связаны с ионными каналами постсинаптической мембраны для калия, натрия, кальция.

М-холинорецепторы также влияют на проницаемость ионных каналов для натрия и калия, но опосредованно через изменение активности некоторых ферментных систем, регулирующих содержание в клетке вторичных участников восприятия импульса (цАМФ, цГМФ, фосфоинизитол и др.).

Различается скорость генерации постсинаптического сигнала: в Н-холинергических синапсах изменение проницаемости ионных каналов развивается практически мгновенно., а в М-холинергических – постепенно.

В ЦНС плотность М-холинергических синапсов между нейронами существенно выше, чем Н-холинергических (больше всего их в гипоталамусе, коре головного мозга, мозжечке).

На периферии М-холинергические синапсы располагаются в окончаниях постганглионарных нервных волокон парасимпатической системы, иннервирующих гладкомышечные волокна (в кишечнике, бронхах, миокарде) и клетки экзокринных желез (слюнных, желудочно-кишечного тракта, бронхиальных, потовых).

Периферические Н-холинергические синапсы находятся главным образом в области окончаний нервных волокон мотонейронов, иннервирующих поперечно-полосатую мускулатуру; волокон, иннервирующих ганглионарные нейроны парасимпатического и симпатического отделов вегетативной нервной системы; а также – в каротидном синусе, хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников.

Холинергические эффекты приводят к нарушению ацетилхолинового обмена и синаптической передачи нервных импульсов, оказывая, таким образом, холиномиметическое действие.

Указанные изменения происходят в синапсах (М- и Н-холинореактивные структуры) центральной нервной системы, обуславливая центральное действие ФОВ, и периферической нервной системы – постганглионарные окончания парасимпатических нервов, все вегетативные ганглии, нервно-мышечные синапсы, обуславливая периферическое действие токсиканта.

Центральные мускарино- и никотиноподобные эффекты при отравлениях ФОВ объединяют в одну группу. Перевозбуждение холинорецепторов центральной нервной системы обусловливает появление у пострадавших беспокойства, страха, признаков нервно-психического возбуждения (вплоть до интоксикационных психозов), головной боли, повышения сухожильных рефлексов, развития судорожного синдрома, угнетения сознания (сопор, кома), паралича дыхательного, сосудодвигательного центров.

К периферическим мускариноподобным эффектам интоксикации относятся: миоз, спазм аккомодации, бронхоспазм, саливация, бронхорея, гипергидроз, усиление перистальтики желудка и кишечника, частое мочеиспускание, брадикардия, гипотония.

Периферические никотиноподобные эффекты: фибрилляции мышц, мышечная слабость, периферические параличи (в том числе, дыхательной мускулатуры), тахикардия, артериальная гипертензия.

Количество яда определяет особенности клинических проявлений. При легких инток-сикациях развиваются мускариноподобные эффекты, при больших дозах присоединяются признаки никотиноподобного и центрального действия.

 

Клиническая картина

 

Клиническая картина определяется прежде всего количеством яда (концентрацией и экспозицией), агрегатным состоянием вещества, путями поступления и обусловлена универсальным действием ОВ на различные отделы нервной системы. Наряду с общим резорбтивным действием отмечаются выраженные симптомы отравления, связанные с местным влиянием ФОВ.

При характеристике клинической картины интоксикации принято различать:

а) поступление яда – ингаляционный, через кожу, через рану, через коньюнктиву, через рот;

б) по степени тяжести - легкую, среднюю, тяжелую и крайне тяжелую;

в) по ведущему клиническому синдрому - различные клинические формы (варианты) интоксикации; при больших дозах яда и тяжелых поражениях ответная реакция организма однотипна, с уменьшением дозы яда клиническая картина становится более вариабельной (наиболее разнообразной по ведущему клиническому синдрому она бывает у легкоотравленных);

г) по периодам интоксикации - скрытый, острых явлений, осложнений и последствий (ранние - в первые двое суток, поздние – после второго дня).

Ингаляционные отравления (встречаются наиболее часто и изучены лучше других)

Легкая степень.

Симптомы поражения возникают спустя 30 - 90 мин после вдыхания паров и проявляются в основном нарушением зрения и дыхания.

Отмечается снижение остроты зрения, наиболее выраженное при слабом освещении и при взгляде вдаль, неприятные ощущения в области переносицы, особенно при фиксации взгляда на близко расположенных предметах. Возникают расстройства дыхания в виде ощущения сжатия, стеснения за грудиной, неудовлетворенности вдохом, кашля. Одновременно появляются насморк с обильным жидким отделяемым, слюнотечение.

У части пострадавших могут возникать боли в области сердца, диспепсические явления, потливость. В некоторых случаях, стоящих ближе к отравлениям средней тяжести, и у лиц с неустойчивой нервной системой появляются расстройства невротического типа: напряженность, беспокойство, эмоциональная лабильность, бессоница, кошмарные сновидения, головокружение, общая слабость, расстройство внимания, артикуляции; реже – угнетение, сонливость, безразличие.

Объективно отмечается резкое сужение зрачков (миоз) и отсутствие реакции на свет, спазм аккомодации, гиперемия коньюнктивы. Появляются одышка, единичные сухие хрипы в легких, сопровождающиеся обильным отделением серозной жидкости из носа и слюнотечением. При исследовании ФВД выявляются понижение ЖЕЛ, МВЛ, мощности выдоха.

Пульс, как правило, учащен (до 100 уд/мин), может быть небольшое повышение АД. Отмечаются легкий тремор век, пальцев вытянутых рук, розовый нестойкий дермографизм

Существенных нарушений функции органов брюшной полости не выявляется.

В крови: снижение активности холинэстеразы на 30-50% от исходного уровня.

В зависимости от преобладания клинической симптоматики принято выделять различные клинические формы:

- миотическая (превалируют нарушения зрения),

- диспноэтическая (преобладают расстройства дыхания),

- невротическая (преобладают астенические и астено-депрессивные состояния),

- кардиальная (преобладают жалобы на боли в сердце),

- желудочно-кишечная (преобладают диспепсические расстройства).

Прогноз при легких поражениях благоприятен, длительность лечения в среднем не превышает 3-5 суток (при невротической форме – до 10 суток).

Средняя степень.

Поражение средней тяжести характеризуется более быстрым развитием симптомов интоксикации (минуты-десятки минут). Наряду с симптомами, характерными для легкой степени поражения, появляются выраженные расстройства дыхания, кровообращения, функции ЦНС и др. Пострадавшие ощущают значительную нехватку воздуха, сдавление в груди, боли за грудиной и в животе, выраженную одышку, кашель.

Возникает типичный для этой степени тяжести отравления приступ бронхоспазма, сопровождающийся обильным слюнотечением, усиленным потоотделением, ускоренной перистальтикой, жидким стулом, рвотой. Нередко возникают беспокойство, чувство страха, головная боль.

При осмотре отмечаются возбуждение, эмоциональная неуравновешенность. В период приступа больной занимает вынужденное положение – сидя с фиксацией плечевого пояса. Кожные покровы влажные, губы синюшные, зрачки узкие, на свет не реагируют. Изо рта обильно выделяется слюна (иногда ее ошибочно принимают за пенистую мокроту, типичную для токсического отека легких). Наблюдаются фибриллярные подергивания отдельных мышечных групп лица, конечностей, груди. Дыхание шумное, учащенное.

При перкуссии над легкими определяется коробочный оттенок звука; при аускультации – сухие и влажные разнокалиберные хрипы на фоне ослабленного дыхания.

Тоны сердца ослаблены, акцент второго тона над легочной артерией. Пульс, как правило, урежен. Однако при преобладании Н-холиномиметического действия на сердечно-сосудистую систему развивается тахикардия и гипертензия.

Патология ЖКТ проявляется выраженной тошнотой, рвотой, схваткообразными болями в животе и жидким стулом.

Выявляются нарушения функции скелетной мускулатуры – мышечная слабость, распространенные миофибрилляции.

Иногда ведущими могут быть психические расстройства. В этих случаях, наряду с явлениями бронхоспазма и другими соматовегетативными симптомами, на первый план выступают психосенсорные расстройства (беспокойство, страх, возбуждение, дезориентация, галлюцинации), которые достигают уровня острого психоза.

При дополнительном обследовании – изменения функции внешнего дыхания по обструктивному типу, на ЭКГ синусовая тахи- или брадикардия, нарушения АВ проводимости, политопная экстрасистолия, типичны изменения конечной части желудочкового комплекса (депрессия сегмента S-Т и зубца Т), увеличение систолического показателя. В крови - нейтрофильный лейкоцитоз и лимфопения, сдвиги КОС по типу дыхательного и (или) метаболического ацидоза; в моче – преходящая протеинурия, лейкоцитурия, микрогематурия. Снижение активности холинэстеразы на 50-80% от исходного уровня.

В зависимости от преобладания клинической картины выделяют клинические формы

- бронхоспастическую,

- психоневротическую

Приступы удушья могут наблюдаться повторно на протяжении нескольких дней, чаще ночью и после физической нагрузки. Они сопровождаются чувством беспокойства, сильного страха, сердцебиением, повышением артериального давления, потливостью, усилением перистальтики. Длительно сохраняются эмоциональная неустойчивость, слабость, бессоница, лабильность пульса и кровяного давления, боли в области сердца и головные боли.

Возможные осложнения: пневмонии, астеническое состояние, миокардиодистрофия, интоксикационный психоз и др. Выздоровление наступает через 2-3 недели, постиинтоксикационная астения разрешается в течение 3-4 недель.

Тяжелая степень

Характеризуется быстрым развитием грозных симптомов отравления вследствие поражения в первую очередь ЦНС и связанных с этим расстройств жизненно важных функции.

В считанные минуты к первоначальным обычным симптомам поражения (саливация, бронхоспазм, усиленное потоотделение, тошнота, рвота, загрудинные боли, гипертензия, спазм кишечника), быстро нарастающим по интенсивности, присоединяются беспокойство, чувство страха, слабость. Появляются распространенные миофибрилляции (вначале жевательной мускулатуры, а затем мышц конечностей и верхней части туловища), усливается общее двигательное беспокойство.

Характерным признаком этой формы отравления являются судороги: вначале клонические, а в последующем тонические. Они возникают приступообразно и могут продолжаться в течение нескольких часов. В период судорог сознание утрачивается до уровня сопора или комы.

Кожные покровы синюшные, покрытые холодным липким потом. Даже на фоне глубокой комы, судорог и резкого цианоза сохраняется выраженный миоз с отсутствием реакции на свет. Изо рта выделяется большое количество слюны и слизи. Дыхание нерегулярное, шумное. Над легкими выслушивается большое число свистящих и жужжащих хрипов на фоне жесткого дыхания с удлиненным выдохом. Значительны нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы – развиваются коллаптоидные состояния, при наиболее тяжелых поражениях – декомпенсированный экзотоксический шок.

Смерть в этой стадии может наступить от асфиксии, вызванной бронхо- и ларингоспазмом, аспирацией рвотных масс, западением корня языка, а также в результате острой сердечно-сосудистой недостаточности. Если пострадавшие не погибают, то постепенно парксизмы судорог ослабевают и наступает паралитическая стадия, которая характеризуется глубокой комой, арефлексией, коллапсом, остановкой дыхания.

Дополнительное обследование.

На ЭКГ проявления токсической и гипоксической дистрофии миокарда: экстрасистолия, мерцание и трепетание предсердий, фибрилляция желудочков, характерны нарушения проводимости – АВ блокада; инфарктоподобные кривые.

В крови: признаки сгущения крови, лейкоцитоз, лимфопения, гипергликемия, нарушения КОС (ацидоз), гиперкоагуляция в начальном периоде, сменяющаяся гипокоагуляцией; повышение активности АСТ, АЛТ (вследствие поражения печени и сердца), гипербилирубинемия, гиперкреатининемия. Снижение активности холинэстеразы на 80-100% от исходного уровня.

 

При благоприятном исходе тяжелого отравления на 4-5-е сутки симптомы интоксикации ослабевают и состояние пораженного улучшается. Однако у большинства пораженных наблюдаются последствия и осложнения, требующие длительного лечения.

Осложнения условно разделяют на:

1. Ранние (1-2-е сутки)

- паралич дыхания (преимущественно центральный),

- коллапс,

- миокардиодистрофия,

- рецидивирующий бронхоспазм,

- острая пневмония,

- нефропатия,

- интоксикационный психоз.

2. Поздние (после 2-го дня)

- паралич дыхания (периферический),

- астенический (астеновегетативный) синдром,

- токсическая энцефалопатия,

- токсический полиневрит.

Центральный и периферический параличи дыхания являются наиболее грозными осложнениями Центральный паралич дыхания (вследствие прямого действия яда на дыхательный центр) – раннее и относительно кратковременное состояние. Центральный паралич дыхания развивается через 1-2 суток после интоксикации, сохраняется в течение 1-2 недель и является следствием более общего процесса – генерализованной токсической миопатии.

Острые психозы возникают после выхода больных из комы и могут продолжаться в течение 5-7 суток. Впоследствии психозы трансформируются в постинтоксикационную астению, которая характеризуется общей слабостью, повышенной утомляемостью, вегетативной и эмоциональной лабильностью, нарушением сна, внимания и памяти. У части пострадавших эти явления в течение 1-1,5 мес регрессируют, у других – затягиваются, приобретают волнообразный характер, а у некоторых – прогрессируют, достигая уровня психотических расстройств.

Токсические невриты различной локализации развиваются через 1-2 недели или позднее и проявляются болями по ходу нервных стволов, парестезиями, расстройствами чувствительности, миотрофиями. Наиболее тяжело протекают дистальные полиневриты с развитием тетрапареза верхних и нижних конечностей.

Миокардиодистрофия имеет токсический и гипоксический генез и прослеживается по клиническим и электрокардиографическим признакам в течение 2-4 недель.

Пневмония является наиболее частым легочным осложнением и наблюдается у 60-70% отравленных тяжелой степени. Пневмонии возникают, как правило, в 1-2 сутки, носят очаговый или сливной характер, чаще бывают двусторонними. Их возникновение обусловлено стойким нарушением дренажной функции легких на фоне резкого ослабления иммунитета. Клинически проявляются лихорадкой, нарастанием дыхательной недостаточности, кашлем. При объективном обследовании отмечается укорочение перкуторного звука, появление стойкого очага влажных хрипов на фоне жесткого дыхания. У некоторых больных, обычно при длительной ИВЛ, на фоне гнойного трахеобронхита пневмонии могут осложняться абсцедированием.

 

Особенности клинического течения интоксикации,

связанные с путями проникновения ОВ в организм.

 

Клиника ингаляционного отравления развивается быстро, так как всасывание токсического вещества происходит, начиная со слизистой носа, глотки, но главным образом через поверхность альвеолярно-капиллярных мембран и бронхиол, т.е. непосредственно в большой круг кровообращения, минуя печеночный барьер; скрытый период практически отсутствует. Отчетливо определяется следующая последовательность симптомов: миоз, ринорея, саливация, резко затрудненное дыхание, цианоз, усиление потоотделения, судороги.

При поступлении через кожные покровы в месте попадания ОВ видимых изменений на самой коже нет. Первыми симптомами поражения являются фибриллярные мышечные подергивания и гипергидроз на месте аппликации. Симптомы общего отравления возникают после скрытого периода от 20-30 минут до нескольких часов. Миоз даже при тяжелых поражениях может отсутствовать (или развивается поздно), судороги выражены слабее. В силу проодожающегося поступления ОВ из кожного депо отравление может иметь волнообразное течение – даже при интенсивном лечении периоды улучшения могут сменяться ухудшением в связи с рецидивом интоксикации. Доминируют симптомы, свидетельствующие об угнетении центральной нервной системы. Нарушения дыхания и функции сердечно-сосудистой системы возникают внезапно.

При попадании ФОВ в желудок с водой или пищей сначала (от 3 мин и более) преобладают местные симптомы: резкие схваткообразные боли в животе, тошнота, рвота, понос, обильное слюнотечение. При средней и тяжелой формах поражений появляются общие симптомы отравления. Функциональные нарушения ЖКТ после купирования острых проявлений могут держаться продолжительное время.

При попадании ФОВ на раневую поверхность возникает наибольшая опасность для жизни пострадавшего. Через несколько секунд появляются мышечные подергивания в области раны, а затем все остальные симптомы общего отравления. Интоксикация развивается быстро, протекает тяжело, прогноз, как правило, неблагоприятный.

 

Общие принципы лечения

Лечение острой интоксикации ФОс включает следующие основные направления:

· удаление невсосавшегося яда с кожных покровов и слизистых оболочек, из ЖКТ;

· антидотная терапия;

· удаление из организма всосавшегося яда (дезинтоксикационная терапия);

· патогенетическая и симптоматическая терапия, направленная на восстановление и поддержание функций жизненно важных органов и систем;

· профилактика и лечение осложнений и последствий интоксикации.

 

Удаление невсосавшегося яда

При попадании ОВ на кожу необходимо как можно быстрее (в первые минуты после заражения) обработать зараженные участки жидкостью индивидуального противохимического пакета (ИПП). В случае попадания капель ФОВ в глаза – промывание глаз водой или 2% раствором натрия гидрокарбоната. При отравлении зараженной водой или пищей – провести беззондовое промывание желудка водой и принять адсорбент (активированный уголь).

 

Антидотная терапия

В качестве антидотов при поражениях ФОВ в настоящее время применяются две группы веществ:

- холинолитики, оказывающие блокирующее действие на постсинаптическую мембрану холинореактивных структур;

- реактиваторы холинэстеразы, способные восстановить активность ингибированного фермента.

Антидоты оказывают максимальный эффект при условии раннего их применения (в ближайшие 10-15 мин). По мере отдаления сроков оказания помощи их мощность заметно снижается.

Среди холинолитиков табельными средствами являются атропина сульфат и рецептуры афин и будаксим. Наибольшее распространение из препаратов первой группы получил атро­пин. Атропин оказывает антогонистическое влияние на все эффекты ФОВ, связанные с возбуждением М-холинореактивных систем (преимущественно периферических), фактически блокируя М-холинорецепторы и препятствуя действию накопившегося в нервных синапсах ацетилхолина. Важной осо­бенностью применения атропина при интоксикации ФОВ является использо­вание его в дозах, намного превышающих принятые в общетерапевтической практике. Кри­терием адекватности вводимой дозы атропина является появление и поддержание приз­наков легкой переатропинизации больного - небольшой мидриаз, сухость кожи и слизистых, умеренная тахикардия.

 

Рекомендуемые дозы атропина определяются тяжестью интоксикации:

Степень тяжести интоксикации	Разовая доза (мг)	Суточная доза (мг)
Легкая	1 - 2	8 - 12
Средняя	2 - 4	12 - 24
Тяжелая	4 - 6	24 - 48

 

При отравлениях средней и тяжелой степени холинолитик необходимо вводить внутривенно, с интервалом 5-10 минут. Атропин может применяться также в виде глазных капель (1% раст­вор) для лечения миотической формы отравления при попадании ФОВ непос­редственно в глаза.

Афин обладает более выраженным центральным холинолитическим действием. Применяется с помощью шприц-тюбика (по 1 мл) внутримышечно, преимущественно в очаге химического поражения и на передовых этапах медицинской эвакуации, не более 5 доз суммарно.

Однако следует подчеркнуть, что, несмотря на высокую эффектив­ность атропина, его необходимо комбинировать с другими препаратами, действие которых распространялось бы не только на М-, но и на Н-холи­норецепторы, поскольку именно в результате действия ФОВ на последние развивается, в частности, паралич дыхательной мускулатуры - одно из наи­более грозных проявлений интоксикации. Н-холинолитическим действием обладают реактиваторы холинэстеразы.

Реактиваторы холинэстеразы. Основным механизмом лечебного действия веществ этой группы является способность восстанавливать (реактивировать) ингибированную ФОВ холинэстеразу путем конкурентного вытеснения молекул яда, соединенных обратимо с активными центрами фермента. Эффективность реактиваторов холинэстеразы значительно уменьшается по мере «старения» комплекса фермент-ингибитор, которое обусловлено заменой обратимой связи в комплексе на необратимую. Время, необходимое для завершения процесса «старения» определяется физико-химическими свойствами молекулы ФОВ и составляет от десятков минут при отравлении зоманом до нескольких суток при поражениях ви-газами.

В последние годы установлено, что положительный эффект реактива­торов ХЭ не исчерпывается только их свойствами восстанавливать ингиби­рованный фермент. В основе лечебного действия реактиваторов ХЭ дополнительно лежат следующие механизмы:

- защита Н-холинорецепторов от воздействия ФОВ и ацетилхолина и предотвращение, тем самым, нервно-мышечного блока;

- разрушение яда путем прямого взаимодействия с ним;

- уменьшение синтеза ацетилхолина в синапсах;

- десенсибилизация холинорецепторов.

Особенно ценным лечебным свойством реактиваторов ХЭ является спо­собность уменьшать глубину пареза дыхательной мускулатуры и тем самым предотвращать наступление паралича дыхания. Имеются наблюдения, свиде­тельствующие о способности реактиваторов ХЭ уменьшить степень некроза в межреберных мышцах экспериментальных животных при интоксикации ФОС.

Исходя из вышеизложенного, реактиваторы холинэстеразы способны оказывать действие не только в раннем периоде, когда связь яда с ферментом находится еще в обратимой стадии, но и в более поздние сроки в необратимой стадии.

Табельным реактиватором холинэстеразы в настоящее время является дипироксим (выпускается в ампулах по 1 мл 15% раствора, где содержится 150 мг препарата). Существенными его недостатками являются:

1. Неспособность молекулы дипироксима проникать через гематоэнцефалический барьер и, таким образом, реактивировать холинэстеразу ЦНС (то есть, он обладает лишь периферическим действием). Этого недостатка лишен новый препарат из этой группы – карбоксим.

2. Узкий диапазон между лечебными и токсическими дозами, поэтому реактиваторы холинэстеразы должны применяться с осторожностью. При применении дипироксима в больших дозах возможны осложнения: токсическая гепатопатия и углубление проявлений токсической миокардиодистрофии с нарушениями ритма и проводимости.

Существует четко отработанная схема введения (внутривенно) дипироксима в зависимости от тяжести интоксикации:

- при легкой степени – не применяется;

- при средней степени тяжести – по 300 мг (две ампулы) 3 раза в день в течение двух суток;

- при тяжелом отравлении – по 450 мг (три ампулы) 3 раза в день в течение двух суток.

Наиболее оптимальным по эффективности действия является сочетанное применение холинолитиков и реактиватора холинэстеразы (в этом случае можно значительно уменьшить дозу атропина) или применение комплексного антидота (будаксим, АЛ-85). Будаксим применяется аналогично афину по тем же показаниям, максимальная суточная доза 5 мл.

 

Дезинтоксикационная терапия

Мероприятия по ее проведению направлены на ускорение процессов выведения из организма всосавшегося яда и могут осуществляться методами форсированного диуреза и гемосорбции.

 

Патогенетическая и симптоматическая терапия

В ранние сроки практически все эти мероприятия являются неотложными, направленными на борьбу с угрожающими жизни расстройствами, и состоят в следующем:

- устранение дыхательных нарушений;

- поддержание деятельности сердечно-сосудистой системы;

- купи

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: