Клиническая картина дефицита витамина В12

ВВЕДЕНИЕ

Анемии, связанные с нарушением синтеза ДНК и РНК (мегалобластные анемии), - большая группа как приобретенных, так и наследственных заболеваний, объединенных общим признаком присутствия в костном мозге мегалобластов. Мегалобласты - своеобразные костномозговые большие клетки красного ряда с нежной структурой и необычным расположением хроматина в ядре, асинхронной дифференцировкой ядра и цитоплазмы.

Кроветворные клетки относятся к наиболее быстро размножающимся элементам, поэтому анемия, а также нередко нейтропения и тромбоцитопения выходят на первый план в клинике. Основной причиной мегалобластной анемии является дефицит цианкобаламина или фолиевой кислоты.

Синтез ДНК нарушается при дефиците витамина В12, фолиевой кислоты, при некоторых наследственных заболеваниях, связанных с нарушением активности ферментов, участвующих в образовании коферментной формы фолиевой кислоты, либо в утилизации оротовой кислоты (оротовая ацидурия).

В некоторых старых классификациях ошибочно объединяют два вида анемий в один - витамин В12 (фолиево) - дефицитную анемию, основываясь на их морфологическом «сходстве» - появлении мегалобастов. Из-за этого врачи, выявив мегалобластную анемию, нередко назначают одновременно как витамин В12, так и фолиевую кислоту, что является грубым дефектом лечебной работы, так как при определенных условиях создает опасность для жизни больного.

В действительности комбинированный дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты наблюдается редко, лишь при нарушении кишечного всасывания. Изолированный дефицит витамина В12 определяется очень часто у пожилых людей. Дефицит фолиевой кислоты - достаточно редкая патология, иногда встречается в период беременности и у молодых женщин, несколько чаще у алкоголиков и у больных, принимающие некоторые противосудорожные препараты и цитостатики.

Целью научного исследования является:

Изучение возможностей лабораторной диагностики В12-дефицитной анемии, и последующее сравнение результатов исследования ЖДА и В12ДА по определенным гематологическим параметрам.

Соответственно было выделено несколько основных задач:

1.Изучение литературы по теме.

2.Изучение и освоение методов диагностики В12-дефицитной анемии.

3.Проанализировать особенности гематологических параметров, полученных на автоматическом гематологическом анализаторе, у пациентов с В12ДА

4.Провести сравнительную оценку результатов исследований железодефицитной анемии и витамин В12 дефицитной анемии

 

ГЛАВА 1.ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ РАБОТЫ

ЭТИОЛОГИЯ

В подавляющем большинстве случаев дефицит витамина В12 - это атрофия слизистой желудка, при которой отсутствует се креция соляной кислоты, пепсина и внутреннего фактора. Именно эту форму и назвали раньше пернициозной анемией. Атрофические изменения слизистой оболочки желудка могут быть следствием различных причин. По данным I. Chanarin (1976), среди родственников 13 больных пернициозной анемией также встречается это заболевание. Имеются описания витамин В12ДА у однояйцовых близнецов, хотя в ряде описаний лишь один из однояйцовых близнецов страдал пернициозной анемией. Имеется связь между витамин В12ДА и антигенами системы HLA, A2, A3, B7, B12 (B. Ungar et al., 1981), групповыми антигенами (L.C. Hoskins et al., 1965). Описана аутосомно-рецессивная наследственная форма витамин В12ДА у детей, связанная с отсутствием внутреннего фактора в желудочном соке при нормальной секреции пепсина и соляной кислоты. В других случаях витамин В12ДА ее наследование и даже наследственное предрасположение установить не удается.

В большинстве случаев витамин В12ДА речь идет об аутоиммунной атрофии слизистой желудка. У большинства больных пернициозной анемией в сыворотке крови обнаруживаются антитела, направленные против цитоплазмы париетальных клеток желудка (Thomas, Jewell, 1979). Однако такие же антитела определяются иногда при хроническом атрофическом гастрите без нарушения всасывания витамина В12. Более чем в половине случаев пернициозной анемии в сыворотке крови наблюдаются антитела против внутреннего фактора. H.I. De Aizpurua et al. (1983) выявили цитотоксическую активность, связанную с IgG сыворотки, у всех 60 больных витамин В12ДА и не обнаружили ее в 158 контрольных сыворотках. Она была направлена против антигенов мембраны париетальных клеток желудка. Под слиянием антител сыворотки и комплемента в опытах in vitro париетальные клетки желудка набухали и лизировались. У значительной части больных витамин В12ДА обнаружены антитела против эпителия щитовидной железы, лимфоцитов и клеток канальцев почек (P. Gardner, H. Heier, 1983).

Более вероятно, что речь идет не об антителах, вызывающих атрофию слизистой желудка, а о влиянии на слизистую желудка Т-лимфоцитов. У тимэктомированных мышей линии BALBc развивался аутоиммунный атрофический гастрит, аналогичный гастриту у больных пернициозной анемией. Т-клетки с маркером CD4+ вводили голым мышам и у них развивался атрофический гастрит (E. Suri-Payer et al., 1996). По данным I. Chanarin, D. James (1974), в патогенезе пернициозной анемии имеют значение не только антитела, но и Т-клеточный иммунитет.

Иногда витамин В12ДА сочетается с аутоиммунным тиреоидитом, с гипогаммаглобулинемией. В отличие от наследственной формы, при аутоиммунной ювенильной форме витамин В12ДА также нарушена секреция пепсина и хлористоводородной кислоты.

Нарушение секреции внутреннего фактора изредка может стать следствием токсического воздействия на слизистую желудка, например, алкоголя, особенно неразведенного спирта, при длительном его употреблении.

Витамин В12ДА развивается после полного удаления желудка, после тотальной гастрэктомии. В связи с тем, что в печени имеется значительный запас витамина В12, мегалобластная анемия развивается не раньше, чем через 3-4- года после операции, а иногда и позже - через 5-6 лет. После резекции 23 желудка количество внутреннего фактора чаще всего оказывается вполне достаточным для обеспечения всасывания витамина В12. Однако у 5% больных констатируется легкая мегалобластная анемия, а у 25% больных отмечается небольшое снижение содержания витамина В12 сыворотки (L.D. Mac Lean). У некоторых больных перенесших резекцию части желудка, на нерезецированной его части развивается атрофия слизистой культи желудка (F. Lees, L.C. Ganjean, 1958).

Вторая по частоте причина дефицита витамина В12 - нарушение его всасывания в кишечнике. Нарушено всасывание витамина В12 у больных, перенесших резекцию значительной части тощей кишки, а также у больных с тяжелым хроническим энтеритом, при целиакии, при тропическом спру, реже у больных с терминальным илеитом. Имеют место случаи нарушения всасывания витамина В12 при лимфомах кишечника, при радиационном поражении. D.R. Tudhope, G.M. Wilson (1962) описали нарушение всасывания витамина В12 у пациентов с гипотиреозом. Также всасывание нарушено при синдроме Имерслунд-Гресбека.

Конкурентный расход витамина В12 наблюдается, прежде всего, при инвазии широким лентецом (Dephyllobothrium latum). Развитие гельминта происходит со сменой трех хозяев. Окончательным хозяином являются человек, собака, кошка, медведь, лисица, иногда свинья. Заражение человека дефиллоботриозом происходит при употреблении в пищу инвазированной рыбы (Н.Н. Зальнова и Н.И. Туольская, 1985). Для своей жизнедеятельности широкий лентец нуждается в значительном количестве витамина В12. Большая часть витамина В12, содержащегося в пище, потребляется паразитом, а не всасывается. Для развития В12ДА требуется 4-5 лет пребывания широкого лентеца в кишечнике. По данным W. Nyberg (1960), лишь у 3% лиц, зараженных дефиллоботриозом, развивается В12ДА.

Конкурентный расход витамина В12 наблюдается при так называемом синдроме слепой петли (blind loop syndrome), когда в результате наложения анастомоза остаются участки тонкой кишки, через которые не проходит пища. В этих участках накапливается большое количество кишечной микробной флоры, которая поглощает витамин В12. Такая же ситуация наблюдается при множественном дивертикулезе тонкой кишки.

У части больных с нарушением эндокринной секреции поджелудочной железы изменяется всасывание радиоактивного витамина В12. Это связано с нарушением секреции протеолитических ферментов, в результате чего витамин В12 остается в комплексе с R-протеино и не может связаться с внутренним фактором (P.P. Toskes et al., 1973). При этом клиническая картина дефицита витамина В12 бывает очень редко.

Другое заболевание поджелудочной железы - опухоль, стимулирующая образование гастрина, синдром Золлингера-Эллисона, при котором резко повышается секреция соляной кислоты, образуются язвы двенадцатиперстной кишки. В нее проникает значительное количество хлористоводородной кислоты, при снижении рН внутренний фактор не образует комплекса с витамином В12, что приводит к нарушению всасывания витамина В12.

В связи с тем, что витамин В12 содержится в пище только животного происхождения, возникает вопрос о возможности В12ДА у вегетарианцев. Однако, если вегетарианцы употребляют в пищу яйца и молочные продукты, они в какой то мере обеспечивают себя витамином В12. По данным M.J. Ford (1980), у 50-60% лиц этой группы отмечено снижение уровня сывороточного витамина В12. Дефицит В12 у вегетарианцев развивается значительно медленнее, чем при отсутствии внутреннего фактора, так как значительная часть В12 выделяется с желчью и при наличии внутреннего фактора повторно всасывается.

Нерезко выраженный дефицит витамина В12 наблюдается у лиц, длительно принимающих некоторые лекарства, в частности ПАСК по поводу туберкулеза, колхицин, неомицин и даже большие дозы хлористого калия. У некоторых больных эти препараты избирательно нарушают всасывание витамина В12, не влияя на всасывание в кишечнике жира и других веществ.

Описаны случаи дефицита В12 при наследственном недостатке транскобаламина ll, в результате чего нарушена передача витамина В12 тканям, несмотря на его нормальное всасывание и содержание в организме.

 

КЛАССИФИКАЦИЯ АНЕМИИ

В клинической практике наиболее распространена следующая классификация анемий:

По Идельсону Л.И. (1979 год). Анемии, связанные с кровопотерей:

1. острые постгеморрагические анемии

2. хронические постгеморрагические анемии

1.Анемии, связанные с нарушением образования гемоглобина:

1. анемии, связанные с дефицитом железа (железодефицитные анемии)

2. анемии, связанные с нарушением синтеза или утилизации порфиринов (сидероахрестические).

2. Анемии, связанные с нарушением синтеза ДНК и РНК (мегалобластные анемии):анемии, связанные с дефицитом витамина В12 (В12 - дефицитная анемия) анемии, связанные с дефицитом фолиевой кислоты (фолиеводефицитная анемия)

3. Анемии, связанные с нарушением процессов деления эритроцитов (дизэритропоэтические анемии):

1. наследственные дизэритропоэтические анемии

2. приобретенные дизэритропоэтические анемии

4. Анемии, связанные с угнетением пролиферации клеток костного мозга (гипопластические и апластические анемии):

1. наследственные формы

2. приобретенные формы.

Анемии, связанные с повышенным кроворазрушением (гемолитические анемии):

5. Наследственные гемолитические анемии:

1. наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением мембраны эритроцитов

2. наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением активности ферментов эритроцитов

3. наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением структуры или синтеза гемоглобина

6. Приобретенные гемолитические анемии:

1. гемолитические анемии, связанные с воздействием антител (изоиммунные, трансиммунные, гетероиммунные, аутоиммунные)

2. гемолитическне анемии, связанные с изменением структуры мембраны, обусловленным соматической мутацией (болезнь Маркиафавы-Микели)

3. гемолитические анемии связанные с механическим повреждением оболочки эритроцитов

4. гемолитические анемии, обусловленные химическим повреждением эритроцитов

5. гемолитические анемии, обусловленные недостатком витаминов (дефицит витаминов Е, В12, фолиевой кислоты)

6. гемолитические анемии, обусловленные разрушением эритроцитов паразитами (плазмодий малярии)

В зависимости от выраженности снижения уровня гемоглобина выделяют три степени тяжести анемии:

1) Гипохромная (легкая) - содержание гемоглобина в эритроците >90 г/л

1. ЖДА (железодефицитная анемия)

2. АХЗ (анемии при хронических заболеваниях)

3. Талассемия

Нарушение синтеза порфирина

2) Нормохромная (средняя) - содержание гемоглобина <70 г/л

1. ГА (гемолити ческие анемии)

2. АКН (анемии при костномозговой недостаточности)

3) Гиперхромная (тяжелая) - содержание гемоглобина 90-70 г/л

1. В12ДА (В12 дефицитные анемии)

2. ФДА (фолиеводефицитная анемия)

.2) Общие симптомы анемий

1. Слабость, повышенная утомляемость, снижение работоспособности, раздражительность, сонливость

2. Головокружение, головные боли, шум в ушах, мелькание "мушек" перед глазами,

3. Сердцебиение при небольшой физической нагрузке или в покое

4. Одышка при небольшой физической нагрузке или в покое

Нередко первой жалобой у пожилых пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца, является учащение приступов стенокардии, даже после небольшой физической нагрузки. Характер и выраженность жалоб при анемии разнообразны и зависят от вида, степени тяжести анемии, скорости ее развития и индивидуальных особенностей больного.

В12-дефицитная анемия

Впервые эту разновидность дефицитных анемий описал Аддисон в 1849 г., а затем Бирмер в 1872 г., назвавший ее "прогрессирующей пернициозной" (гибельной, злокачественной) анемией, что означает прогрессирующее злокачественное малокровие. В 1880г. Извесный немецкий врач, бактериолог и биохимик, один из основоположников иммунологии К. Эрлих обнаружил в костном мозге больных пернициозной анемией крупные клетки со своеобразной структурой. Он назвал эти клетки мегалобластами (огромный росток греч.). Врач из Бостона В. Кастл в 1930г. Сообщил, что коровье мясо, обработанное желудочным соком здорового человека и помещенное в капсулы, вызывает ремиссию у больных пернициозной анемией. Мясо, не обработанное желудочным соком не оказывает лечебного действия. Вещество, содержащееся в мясе, Кастл назвал внешним фактором, а вещество, имеющееся в желудочном соке, обозначил внутренним фактором.

Внешний фактор был выделен двумя группами ученых с разницей в неделю. Назвали это вещество витамином В12. Было показано, что в центре этого сложного соединения располагается атом кобальта. (рис.1)

Витамин В12 по структуре - корриноид. Эта группа веществ по своему строению близка к порфиринам. Она отличается от порфиринов характером связи между пирроловыми группами, наличием в центре атома кобальта, а не железа, связью с 5,6-диметилбензимидазолил-рибонуклеотидом. Нуклеотид располагается перпендикулярно к корриновому кольцу. Они связаны между собой в двух участках: между фосфатной группой нуклеотида и боковой цепью кольца D корриноида и между атомом азота молекулы бензимидазола.

Витамин В12 принято называть кобаламином. Существуют две коферментные формы витамина В12: аденозилкобаламин и метилкобаламин. Основная форма витамина В12 в плазме крови человека - это метилкобаламин.

Витамин В12 содержится только в пище животного происхождения: в печени, почках, мясе, яйцах, молоке и молочных продуктах. Он не содержится в пище растительного происхождения. Содержание витамина В12 в печени и почах очень высокое - 100мкг100г продукта. В мясе содержится значительно меньше - 0,5-2 мкг100г. В яйцах и в молоке еще меньше витамина В12, и, главное, он хуже всасывается из-за прочной связи с белком кобалафилином. Витамин В12 и в других пищевых продуктах связан с белком, но связь менее прочная. Он освобождается в желудке под воздействием протеолитических ферментов и при кулинарной обработке пищи.

Внутренний фактор необходим для всасывания внешнего (т.е. витаминаВ12).Это термолабильный щелочеустойчивый гликопротеин с молекулярной массой около 45000 кДа. У человека он образуется в фундальной части и в области тела желудка, и секретируется париетальными клетками.

В желудке витамин В12 не может связаться с внутренним фактором, так как эта связь возможна лишь в щелочной среде, а связывается с другим белком, который обозначается как R-связывающий протеин или R-протеин. (R - слова Rapid, что значит быстрый, этот белок быстро передвигается при электрофорезе.) Витамин В12 в комплексе с R-протеином проходит в двенадцатиперстную кишку. В двенадцатиперстной кишке R-протеин расщепляется трипсином. Внутренний фактор также проходит в двенадцатиперстную кишку в несвязанном виде. Его не расщепляет трипсин. Освободившийся от R-протеина витамин В12 в щелочной среде в двенадцатиперстной кишке связывается с внутренним фактором.

Комплекс кобаламин - внутренний фактор очень стойкий, совершенно не переваривается ферментами кишки. (J. Abels и R.F. Schilling, 1964). Он продвигается по тонкой кишке и связывается со специальным рецептором внутреннего фактора кубулином. Этот белок с молекулярной массой около 460 кДа располагается во впадине микроворсинок слизистой подвздошной кишки. (H. Birnet al., 1997). Аналогичные рецепторы обнаружены на щеточной кайме проксимального отдела почечных канальцев. (K.S. Ramanujam et al., 1991).

Кубулин обнаружен на слизистой всей тонкой кишки; максимальное количество кубулина выявляется в области терминального отдела подвздошной кишки. Связь внутреннего фактора с кубулином осуществляется при pH 5,4 в присутствии ионов кальция. После прикрепления комплекса кобаламин - внутренний фактор к кубулину начинается проникновение витамина В12 в клетку слизистой оболочки тонкой кишки. Этот процесс занимает 1-2 ч, а в целом прохождение кобаламина через кишечную стенку в кровь занимает несколько часов. В этот период может присоединяться к рецептору новый комплекс кобаламин - внутренний фактор. После всасывания витамина В 12 комплекс распадается и внутренний фактор разрушается После приема внутрь10-20 мкг меченого кобаламина он начинает появляться в крови через 3-4 часа, и уровень достигает пика через 8-12 часов. У человека может единовременно всосаться не более 1,5 мкг, или 6-9 мкг в сутки. Внутренний фактор необходим для всасывания витамина В12, содержащегося в пище. Этот механизм высокоэффективен.

Незначительная часть витамина В12 - около 1% - может всосаться без внутреннего фактора. Этот механизм срабатывает лишь после приема большой дозы витамина В12 или употребления большого количества печени, особенно не денатурированной, содержащей значительное количество кобаламина. Со вторым механизмом связан эффект, который получили G.Minot и W.Murphy, впервые вылечившие больных пернициозной анемией сырой печенью, и исчезновение характерной картины в костном мозге, когда пациенту назначают еще до установления диагноза поливитаминные комплексы, содержащие витамин В12.

Следует отметить, что с желчью в кишечник попадает значительное количество витамина В12, связанного с белком кобалафилином. Под влиянием протеолитических ферментов белок кобалафилин разрушается, витамин В12 освобождается от связи и связывается с внутренним фактором, имеющимся в двенадцатиперстной кишке. В результате 65-75% выделившегося с желчью витамина В12 повторно всасывается.

После всасывания в воротной вене витамин В12 связывается с белком транскобаламином. Известны 3 белка, связывающие специфически витамин В12: транскобаламин l, транскобаламин ll, транскобаламин lll. Лишь один из них транскобаламин ll передает витамин В12 костному мозгу и в места, где витамин В12 откладывается. Это простой белок с молекулярной массой 43000. Сродство его кобаламину очень высокое. В отличие от внутреннего фактора, который может связываться только с витамином В12 и не связывается с химическими аналогами, траскобаламин ll может связываться не только с кобаламином, но и с аналогами. Синтез транскобаламина ll происходит во многих клетках, включая эритроциты кишечника, гепатоциты, макрофаги, фибробласты, возможно, некоторые предшественники клеток крови (I. Chanarin et al., 1978; R. Rabinovitz et al., 1982.).

Содержание витамина В12 в организме взрослого здорового человека составляет 2-5 мг. Запасы витамина В12 в печени на столько велики, что требуется 3-6 лет для развития дефицита витамина В12 после внезапного прекращения его всасывания. Потери витамина В12 с мочой и калом составляют 2-5 мкг в сутки. Так как из пищи всасывается не весь витамин В12, человек должен получать 3-7 мкг витамина В12 в сутки.

Роль витамина В12 в организме

У млекопитающих и человека обнаружены две ферментные реакции, требующие участия одного из двух коферментов витамина В12. В первой реакции участвует метилкобаламин, во второй - 5-дезоксаденозилкобаламин. Первая реакция обеспечивает нормальное кроветворение, размножение эпителиальных клеток ЖКТ. В ходе этой реакции из уридин-монофосфата образуется тимидин-монофосфат, включаемый в ДНК.

Для синтеза тимидин-монофосфата необходимы фермент тимидилатсинтазаи активная коферментная форма фолиевой кислоты - 5,10-метилтетрагидрофолиевая кислота. В этой реакции участвует фермент 5,10-метилентетрагидрофолатредуктаза. Из 5-метилтетрагидрафолиевой кислоты образуется тетрагидрофолиевая кислота. Из нее вновь может образоваться 5,10-метилентетрагидрофолиевая кислота, пригодная для синтеза тимидинмонофосфата, после чего цикл повторяется. Кофермент витамина В12-метилкобаламин участвует в образовании тетрагидрофолиевой кислоты из 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты. Для этой реакции необходим фермент метионоинсинтаза. Метионин образуется из гомоцистеина. Тетрагидрофолиевая кислота вступает в реакцию с серином, в результате чего образуется 5,10-метилентетрагидрофолиевая кислота и глицин. Без витамина В12 так же, как и без фолиевой кислоты, нарушается эта циклическая реакция, в результате чего страдает синтез тимидинмонофосфата, а следовательно, и ДНК.

Вторая реакция, в которой участвует витамин В12, не имеет отношение к фолиевой кислоте и не влияет на кроветворение. Эта реакция необходима для нормального распада и синтеза некоторых жирных кислот. При распаде жирных кислот с четным количеством углеродных атомов отщепляются постепенно по два углеродных атома с образованием нескольких молекул уксусной кислоты, которая распадается до углекислого газа и воды. В конце образуется уксусная кислота, которая так же распадается до углекислого газа и воды. При нечетном количестве углеродных атомов вначале идет отщепление по два углеродных атома с образование молекул уксусной кислоты. Но в конце остаются три углеродных атома, и образуется пропионовая кислота. Распад пропионовой кислоты обеспечивается рядом ферментных реакций, в ходе которых образуется производное янтарной кислоты, легко распадающееся в цикле Кребса. Одним из промежуточных продуктов распада является производное метилмалоновой кислоты. Метилмалоновая кислота образуется также при распаде аминокислот валина и метионина. Кофермент витамина В12-дезоксиаденозилкобаламин необходим для образования янтарной кислоты из метилмалоновой кислоты.

При дефиците витамина В12 в организме накапливается токсичная для нервной клетки метилмалоновая кислота. Кроме того, нарушается синтез жирных кислот с нечетным числом углеродных атомов, а они входят в состав миелина нервного волокна.

 

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА ДЕФИЦИТА ВИТАМИНА В12

Независимо от дефицита В12 происходит поражение кроветворной ткани, пищеварительной и нервной систем. Постепенно у больного развивается утомляемость, слабость, сердцебиение, иногда загрудинная боль (стенокардия), отдышка при физической нагрузке. Больные нередко попадают в больницу в кардиологическое отделение с диагнозом нестабильная стенокардия, или даже инфаркт миокарда. Многие больные в течение ряда лет перед проявлением анемии жалуются на частые поносы, диспепсические расстройства.

Витамин В12ДА - это в основном болезнь пожилых и старых людей. В возрасте старше 60 лет дефицит витамина В12 встречается в среднем у каждого 50-го человека, а в возрасте старше 70 лет у каждого 15-го человека. Дефицит витамина В12 бывает и у молодых, но очень редко.

Больные чаще бывают полными с одутловатым, а при выраженной анемии - бедно-желтушным лицом. У большинства выявляется легкая желтушность склер. Иногда определяется субфебрильная температура.

Некоторые пациенты жалуются на боль в языке. Этот симптом был описан в 1901 г. W. Hunter. На языке обнаруживаются участки воспаления, иногда афты, атрофия сосочков. Вопреки существующему представлению, лишь у 25% больных с В 12ДА имеются субъективные или объективные признаки глоссита. Так называемый лакированный язык встречается лишь у 10%. Вообще глоссит при анемии - не патогномоничный признак дефицита витамина В12; он с той же частотой бывает и при ЖДА.

У ряда больных немного увеличена селезенка, а иногда и печень. Желудочная секреция у большинства пациентов с дефицитом В12ДА резко снижена. Если причинной дефицита витамина В12 служит приобретенное нарушение секреции внутреннего фактора, то в желудочном соке полностью отсутствуют соляная кислота и пепсин. При дефиците В12 вследствие нарушения кишечного всасывания кобаламина или инвазии широким лентецом секреция хлористоводородной кислоты, как правило, снижается, однако активаторы желудочной секреции могут ее усиливать.

При рентгеноскопии желудка нередко обнаруживают нарушение эвакуаторной деятельности, уплощение и сглаженные складки. При фиброгастродуоденоскопии устанавливают атрофию слизистой оболочки желудка, подтверждаемую данными гистологического исследования.

Одним из характерных признаков дефицита витамина В12 является поражение нервной системы, которое принято называть фуникулярным миелозом. Наиболее ранние симптомы - парестезии и нарушения чувствительности с постоянными легкими болевыми ощущениями, напоминающими покалывание булавками, ощущения холода, ватных ног, ползания мурашек, онемения в конечностях. Реже возникает опоясывающая боль, напоминающая табетическую.

Нередко бывает мышечная слабость, возможны мышечные атрофии. К явлениям полиневрита присоединяется поражение спинного мозга, нижние конечности поражаются в первую очередь, чаще симметрично. При прогрессировании процесса нарушаются поверхностная чувствительность, способность отличать холодное от горячего, снижается болевая чувствительность. Поражение может распространяться на живот и даже выше. Руки поражаются реже и меньше, чем ноги. В тяжелых случаях нарушается вибрационная и глубокая чувствительность. У некоторых больных теряется обоняние, слух, нарушается вкус. Г.А. Алексеев наблюдал тяжелые трофические расстройства, нарушение функций тазовых органов.

Иногда появляются психические отклонения, бред, слуховые и зрительные галлюцинации, описаны эпилептические припадки. В самых тяжелых случаях наблюдаются кахексия, арефлексия, стойкие параличи нижних конечностей.

Итак, изменения, характерные для В12ДА:

характерные изменения языка (глоссит), он становится гладким, как будто полированным;

развитие воспаления слизистой желудка, тонкого и толстого кишечника - соответственно боли в животе, снижение секреции, расстройство стула, похудание.

нарушения со стороны нервной системы - парестезии, нарушение походки (атаксическая походка), ощущение ватных ног, онемение конечностей, ощущение ползания мурашек, радикулярные боли.

случаются даже психические расстройства - бред, галлюцинации, психозы.

Кроветворение-анемия, лейкопения, трормбоцитопения в результате мегалобластического гемопоэза, желтушность кожных покровов, гипербилирубинемия, увеличение печени вследствие неэффективного эритропоэза.

В12 - дефицитная анемия обычно сопровождается и другими признаками авитаминоза: изменениями в желудочно-кишечном тракте связи с нарушением деления (при этом выявляются признаки атипичного митоза) и созревания клеток (наличие мегалоцитов), особенно в слизистой оболочке.

 

ЛЕЧЕНИЕ

Лечение витамин В12ДА - задача в настоящее время легкая и благодарная. Болезнь, ранее называемая пернициозной злокачественной анемией, теперь вылечивается за несколько недель.

Основной метод лечения - парентеральное введение витамина В12. Реже назначают витамин В12 внутрь в больших дозах. Для парентерального введения применяют цианкобаламин и оксикобаламин. Лекарство вводят внутримышечно, реже подк жно. Водный раствор цианкобаламина очень быстро проникает в кровь, максимальная концентрация в сыворотке отмечается через 1,5-2 часа после инъекции. Введение 1 мг цианкобаламина значительно превышает количество витамина В12, которое может связаться с транскобаламинами плазмы. Большая часть введенного больному витамина В12 выводится с мочой (Ю.Л. Милевская, 1960), из 1 мг цианкобаламина в организме остается лишь 50-80 мкг. Гидроксикобаламин из места инъекции всасывается так же бвстро, как и цианкобаламин. Концентрация его в сыворотке становится максимальной через 2 часа после введения. Однако в отличие от цианкобаламина гидроксикобаламин значительно лучше связывается с белком сыворотки. После введения 1 мг препарата остается в организме 25-33% витамина. Для лечения витамин В12ДА цианкобаламин назначают по 1000 мкг в сутки. Препарат вводят внутримышечно в течение 4-6 недель. Гидроксикобаламин достаточно вводить через день по 1000 мкг (или 500 мкг ежедневно) в течение 4 недель.

Имеются препараты пролонгированного действия - комплексы суспендированного в масле витамина В12. Препарат поступает в кровь медленно из места введения. Из 1000 мкг в организме остается 90-98%, однако после введения подобных препаратов остаются плохо рассасывающиеся инфильтраты. При назначении внутрь следует использовать большие дозы витамина В12 (2-4 мг в сутки), так как без внутреннего фактора всасывания менее 1% кобаламина. Пытались давать внутрь витамин В12 со свиным внутренним фактором, однако при этом очень быстро вырабатываются антитела к чужеродному свиному белку, и всасывание нарушается.

Фолиевая кислота при дефиците витамина В12 не показана. Более того, лечение дефицита витамина В12 фолиевой кислотой без витамина В12 может ухудшить состояние больного, усилить неврологическую симптоматику.

Это связано с тем, что при низких запасах витамина В12 прием фолиевой кислоты ведет мобилизации витамина В12 для реакции, сопряженной с фолиевой кислотой, для синтеза ДНК. Уменьшается при этом количество витамина В12 в реакции, обеспечивающей распад и синтез жирных кислот, в реакции, обеспечивающей нормальную функцию нервной клетки.

На 3-4 день от начала лечения витамином В12 начинает увеличиваться содержание ретикулоцитов. Их максимальный подъем выявляется на 5-8 день в зависимости от выраженности анемии (ретикулоцитарный криз).

После полной нормализации показателей крови проводят закрепляющую терапию. В течение 2 месяцев цианкоаламин вводят по 1000 мкг еженедельно, а затем препарат - пожизненно по 1000 мкг 1 раз в месяц. Оксикобаламина можно вводить меньше и реже - в течение первых двух месяцев по 1 разу в 10 дней по 500 мкг, а затем пожизненно ежемесячно по 500 мкг. Поддерживающая доза при внутреннем приеме витамина В12 должна быть очень большой - 1000 мкг ежедневно пожизненно.

Трасфузии эритроцитов следует применять лишь по жизненным показаниям - резкое нарушение гемодинамики, коматозное состояние.

Лечение сырой печенью в настоящее время не применяют, поскольку есть более эффективные методы, а сырая печень может стать причиной тяжелых инфекций, глистных инвазий. Ушло в прошлое применение при дефиците витамина В12 препаратов печени для парентерального введения, так как содержание витамина В12 в них низкое.

В случае инвазии широким лентецом следует провести дегильминтизацию. При фуникулярном миелозе назначают большие дозы витамина В12 (до 2000 мкг ежедневно).

Во всех случаях дефицита витамина В12 применение витамина должно привести к быстрой и стойкой ремиссии. Неэффективность витамина В12 говорит о неправильном диагнозе.

Таким образом, комплекс лечебных мероприятий при В12 - дефицитной анемии следует проводить с учетом этиологии, выраженности анемии и наличия неврологических нарушений. При лечении следует ориентироваться на следующие положения:

1. непременным условием лечения В12 - дефицитной анемии при глистной инвазии является дегельминтизация (для изгнания широкого лентеца назначают фенасал по определенной схеме или экстракт мужского папоротника).

2. при органических заболеваниях кишечника и поносах следует применять ферментные препараты (панзинорм, фестал, панкреатин), а также закрепляющие средства (карбонат кальция в сочетании с дерматолом).

3. нормализация кишечной флоры достигается приемом ферментных препаратов (панзинорм, фестал, панкреатин), а также подбором диеты, способствующей ликвидации синдромов гнилостной или бродильной диспепсии.

4. сбалансированное питание с достаточным содержанием витаминов, белка, безусловным запрещением алкоголя - непременное условие лечения В12 и фолиеводефицитной анемии.

5. патогенетическая терапия осуществляется с помощью парентерального введения витамина В12 (цианкобаламин), а также нормализации измененных показателей центральной гемодинамики и нейтрализации антител к гастромукопротеину ("внутреннему фактору") или комплексу гастромукопротеин + витамин В12 (кортикостероидная терапия). Цианокобаламин вводят в дозах 200-300 мкг. Данная доза применяется, если нет осложнений (фуникулярный миелоз, кома). Сейчас применяют 500 микрограмм ежедневно. Вводят 1-2 раза в день. При наличии осложнений 1000 микрограмм. Через 10 дней доза уменьшается. Инъекции продолжаются 10 дней. Затем, в течение 3 месяцев еженедельно вводят 300 микрограмм. После этого, в течение 6 месяцев делается 1 инъекция в 2 недели. Диета: ограничить жиры, так как они являются тормозом для кроветворения в костном мозге. Повысить содержание белков в пище, а также витаминов и минеральных веществ.

Гемотрансфузии проводят лишь при значительном снижении гемоглобина и проявлении симптомов коматозного состояния. Рекомендуется вводить эритроцитную массу по 250 - 300 мл (5 - 6 трансфузий).

Преднизолон (20 - 30 мг/сут) рекомендуется при аутоиммунной природе заболевания.

 

12	Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: