Схема лечения НЯК базисными препаратами

Ст. 402 гр. л.ф. Н.Ш. Шаров.

УИРС: «Лечение неспецифического язвенного колита».

Больные с обострением НЯК подлежат госпитализации, желательно в специализированное гастроэнтерологическое или колопроктологическое отделение. Постельный режим показан в среднетяжелых и тяжелых формах болезни. Однако длительное назначение постельного режима нецелесообразно и неблагоприятно отражаются на физическом и психическом состоянии больных.

Лечение неспецифического язвенного колита включает следующие компоненты:

· Диетотерапия

· Препараты базисной и вспомогательной терапии

· Инфузионная терапия с целью детоксикации, коррекции белкового и водно-электролитного баланса, витамины.

· Седативные препараты (малые транквилизаторы: элениум, седуксен)

· Противодиарейная терапия: антихолинэргические препараты /противопоказаны при глаукоме/ (настойки и экстракты красавки, солутан, платифиллин), кодеин, вяжущие средства растительного происхождения (отвары из гранатовых корок, коры желудей, настои из плодов черемухи, ягод черники, корневищ змеевика, шишек серой ольхи).

· Хирургическое лечение -  показано при развитии осложнений и отсутствии эффекта от консервативной терапии.

 

Диетотерапия. Одним из основных направлений в лечении неспецифического язвенного колита является коррекция адекватного питания и диетотерапия. В разгар болезни назначается диета № 4 или 4б. В период стихания острых явлений - поноса, болей в животе - больного переводят на непротертую диету. Следует подчеркнуть, что продолжительное соблюдение строгой диеты не содействует восстановлению нарушенного из-за болезни обмена веществ и сил больного. Необходимо стремиться, чтобы блюда были разнообразны и вкусны. Рекомендуются нежирные сорта мяса, вареном виде или приготовленные на пару, яйца, протертые каши поджаренный белый хлеб, сухое печенье. В диету необходимо включать грецкие орехи. В острой стадии заболевания рекомендуются отвары шиповника, черники, груш и других сладких и спелых ягод и фруктов, а также некоторые соки (апельсиновый, томатный).

Принципы рационального питания должны исключать жаренные, жирные, соленые, острые блюда. Также в питание больного ребенка нельзя включать шоколад, бобовые продукты, грибы, фрукты и овощи, стимулирующие перистальтику (сливы, киви, курага, свекла). В период обострения ограничивается количество клетчатки, сладкого, соков. При длительной ремиссии рацион питания можно значительно расширить, однако молоко и молочные продукты противопоказаны на протяжении всей жизни.

У многих больных неспецифическим язвенным колитом отмечается непереносимость различной пищи, особенно часто молока и молочных продуктов, поэтому исключение их из диеты может способствовать улучшению. В острой стадии болезни обильная пища недостаточно переваривается и всасывается, поэтому пищу следует давать небольшими порциями, но часто. При поносах интервалы между приемами пищи не должны превышать 2,5г ч. Ужинать рекомендуется не поздее 21 ч.

При неспецифическом язвенном колите особенно страдает белковый обмен, поскольку резко нарушается всасывание белков в кишечнике, происходит их усиленный распад и увеличиваются потери с жидкими испражнениями. Обменные нарушения особенно быстро нарастают в период острой тяжелой атаки заболевания. В таких случаях назначают пищу, содержащую повышенное количество белков (130 - 150 г в день). В период тяжелой атаки неспецифического язвенного колита уменьшают также количество потребляемой внутрь жидкости, ориентируясь при этом на характер испражнений. Если они очень водянистые и обильные, ограничиваются 5 стаканами жидкости в день. Наряду с тем, что диета должна быть высокобелковой, она должна быть еще и низкоостаточной, т. е. не содержать грубую клетчатку.

При возникновении острой токсической дилатации толстой кишки следует прекратить прием пищи в течение суток и назначить парентеральное питание.

Медикаментозная терапия.

Лечение практически всех форм НЯК (за исключением осложненных перфорацией, токсической дилятацией, профузным кровотечением) начинается с консервативных методов. Целью любого терапевтического воздействия является купирование воспаления, достижение ремиссии и поддержание ее на максимально продолжительный срок.
Для лечения неспецифического язвенного колита в широкой практике применяют салазопрепараты (сульфасалазин, салазопирин, салазодиметоксин), препараты 5-аминосалициловой кислоты (месалазин и его аналоги под торговыми названиями – салофальк, мезакол, пентаса и др.) и кортикостероидные гормоны. Эти лекарственные препараты являются базовыми для лечения НЯК. Вспомогательная терапия включает иммуносупрессоры, ингибиторы лейкотриена В4, анестетики, стабилизаторы тучных клеток, иммуноглобулины, репаранты, цитопротекторы, антибактериальные препараты, антиоксиданты и никотин.

Базисная терапия. Как правило, лечение начинается с назначения сульфасалазина или препаратов 5-АСК (за исключением тяжелых и распространенных форм НЯК).

В 1942 году впервые был применен препарат сульфасалазин у больных с сочетанным поражение кишечника и крупных суставов, что дало выраженный положительный эффект: купирование артралгий и гемоколита. Сульфасалазин применяется в терапии неспецифического язвенного колита до настоящего времени. Однако его применение было ограничено большим количеством побочных эффектов, таких как гемолитическая анемия, нейтропения, лекарственный гепатит, синдром Стивенса-Джонсона, перикардит, интерстициальный нефрит, панкреатит. Частота побочных эффектов по данным разных авторов составляет от 5 до 55 %. В состав сульфасалазина входят месалазин (5-аминосалициловая кислота), который обладает противовоспалительным эффектом и сульфапиридин, который обеспечивает доставку месалазин в толстую кишку, в место локализации основного воспалительного процесса при неспецифическом язвенном колите. Сульфапиридин способствует развитию большого количества побочных эффектов.

 Многочисленные исследования в области разработки препаратов, содержащих месалазин, позволили в конце 70- начале 80-х годов создать препараты не содержащие сульфапиридин. Это привело к значительному снижению количество побочных эффектов, что позволило, в свою очередь, применять более высокие дозы месалазина и уменьшило необходимость применения кортикостероидов. Месалазин активен при местном контакте со слизистой оболочкой кишечника и его терапевтическая эффективность коррелируется с концентрацией в просвете кишечника. Эти особенности месалазина позволили разработать и успешно применять местную терапию в виде свечей, микроклизм как в острый период, так и при поддерживающей терапии.

Препараты 5-АСК можно разделить на 3 группы. К первой группе относятся Сульфасалазин и Олсалазин, которые высвобождаются под действием кишечной флоры и действуют в толстой кишке. Ко второй группе можно отнести Мезакол, Салофальк, Ровазу. Высвобождение этих препаратов зависит от рН среды и их действие локализуется в терминальном отделе подвздошной кишки и в толстой кишке. К третьей группе относиться препарат Пентаса - который высвобождается медленно и действует на протяжении всего кишечника:

Препарат	Механизм высвобождения	Место действия
Сульфасалазин Олсалазин	под действием кишечной флоры	толстая кишка
Мезакол Салофальк Роваза	при рН > 7  при рН > 5.6	подвздошная кишка, толстая кишка
Пентаса	медленное освобождение	тонкая и толстая кишки

Механизм действия препаратов 5-АСК основывается на противовоспалительном эффекте, который реализуется через ингибирование образования простагландинов, снижения синтеза цитокинов: IL–1, IL-2, IL -6, фактора некроза опухолей, торможение липооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты, снижение продукции свободных радикалов.

Показания к применению препаратов 5-АСК: первичная терапия при легкой степени активности НЯК, первичная терапия в комбинации со стероидами при средней и тяжелой степени активности НЯК, поддерживающая терапия при НЯК

В нашей стране наиболее часто из препаратов 5-АСК используются сульфасалазин, салофальк и пентаса. Как отмечалось ранее, сульфасалазин применяется в терапии НЯК в течение 60 лет. Расщепление сульфасалазина на месалазин и сульфапиридин зависит от состава кишечной флоры и происходит только в толстой кишке. При локализации воспаления в слепой и восходящих отделах толстой кишки (у детей раненого возраста) эффективность сульфасалазина значительно снижается.

Салофальк - действующее вещество данного препарата является месалазин. Препарат представляет собой таблетки, покрытый оболочкой, устойчивой к действию желудочного сока. Его особенностью являются отсутствие сульфокомпонента, что снижает количество побочных эффектов. Активация салофалька происходит при изменении кислотности среды выше 6. Место действия салофалька преимущественно в терминальном отделе подвздошной кишки и толстой кишке. 

Пентаса – на российском рынке этот препарат представлен относительно недавно. Действующее вещество также является месалазин, заключенный в микрогранулы, устойчивые к кислой среде желудка. Пентаса высвобождается медленно, постепенно по ходу кишечника, начиная с двенадцатиперстной кишки. При этом изменения уровня внутрипросветного рН и ускорение транзита при диарее не влияют на скорость высвобождения препарата. Благодаря этим особенностям пентаса обеспечивает высокую терапевтическую концентрацию на протяжении всей тонкой и толстой кишки.

При лечении неспецифического язвенного колита дозы препаратов 5-АСК подбираются индивидуально. Обычно доза сульфасалазина составляет 50-60 мг/кг/день, максимальная суточная доза, при которой не отмечается развитие побочных эффектов до 6 г/день. Дозировка месалазина составляет от 20 до 50 мг/кг/день, максимальная суточная доза 4 г/день. При данных дозировках терапия длится от 1 до 3-х месяцев. Салофальк и Пентаса применяются при местной терапии в свечах, микроклизмах: свечи- 250-500мг-1-2 раза в день, микроклизмы –2-4 мг 1 р/день. Местная терапия проводится в течение 14 - 28 дней, при необходимости возможно назначения повторных курсов местной терапии. Поддерживающие дозы 5-АСК при неспецифическом язвенном колите составляют половину от терапевтической дозы: сульфасалазин 20мг/кг/день, месалазин 10 мг/кг/день. Поддерживающую терапию назначают длительно, от 6 месяцев до 2-х  лет при отсутствии активности воспаления.

Побочные эффекты при использовании месалазина встречаются достаточно редко, (1-3 %). При этом отмечаются боли в животе, диарея, метеоризм, тошнота, рвота, панкреатит. Также встречаются аллергические реакции в виде кожного зуда, аллергической сыпи. Бронхоспазм, перикардит, миокардит, интерстициальный нефрит встречаются крайне редко, их частота по литературным данным составляет 0,1-0,5 %. Для предупреждения развития побочных эффектов не рекомендуется превышать максимально допустимые терапевтические дозы препаратов, контролировать состояние периферической крови (общий анализ крови 1 раз в 2 недели). Также необходимы повторные биохимические анализы крови, включающие определение уровня общего белка, белковых фракций, мочевины, креатинина, трансаминаз, щелочной фосфатазы, электролитов, сывороточного железа

У некоторых больных невозможно добиться улучшения состояния при монотерапии в средних терапевтических дозах. Для преодоления этого последовательно увеличивают дозу аминосалицилатов, а затем назначают кортикостероидные препараты. Препаратами выбора являются преднизолон и его метилированные аналоги, которые оказывают иммунодепрессивное действие на разных этапах иммуногенеза. Механизм действия кортикостероидов основывается на противовоспалительном эффекте, снижении образования простагландинов, ингибировании образования и действия цитокинов: IL-1, IL-2, IL-3, фактора некроза опухолей, стабилизации лизосомальных мембран, снижении проницаемости капилляров, улучшении микроциркуляции.

Показаниями к применению кортикостероидов при неспецифическом язвенном колите являются отсутствие эффекта от терапии месалазином при легкой степени активности, первичная терапия при средней и высокой степени активности (в сочетании с месалазином). Лечение кортикостероидами часто осложняется множественными побочными эффектами. К наиболее частым из них относятся: подавление гипоталамо-гипофизарной системы, синдром Кушинга, артериальная гипертензия, остеопороз, пептические язвы, электролитные нарушения, стероидный диабет. Побочные эффекты носят дозозависимый характер и нарастают при увеличении длительности гормональной терапии. Для их профилактики необходим контроль состояние периферической крови, биохимических показателей, электролитного состояние крови.

В последние годы начали применяться местнодействующие кортикостероиды (беклометазон, будесонид, флутиказон), которые незначительно всасываются в кишечнике, хорошо метаболизируются в печени при первом прохождении и лишены многих побочных эффектов системных кортикостероидов.

Дозы глюкокортикоидов при лечении неспецифического язвенного колита для перорального и/или парентерального приема составляют при назначении преднизолона 1-2 мг/кг/день, метилпреднизолона 25-30 мг/день. Для местной терапии возможно использование преднизолона в свечах 20-40 мг 1 раз/день и/или, в микроклизмах 20 мг на 60-100 мл жидкости 1раз/день, Гидрокортизон обычно используется только при местной терапии в микроклизмах 100мг на 60-100 мл воды 1 раз/день. Длительность терапии: при пероральном приеме составляет 2-3 недели, затем необходимо постепенное снижение дозировки препаратов по 10 мг в неделю до уровня 0,75 мг/кг/день. В дальнейшем снижение проводится по 5 мг в неделю вплоть до полной отмены препарата. При этом доза 5-АСК не должна быть ниже 1/2 терапевтической дозы.

Применение гормональной терапии может привести к развитию гормональной зависимости, при которой положительный эффект или отсутствует или сменяется реактивацией воспалительного процесса на фоне снижения дозы или отмены кортикостероидной терапии. Выделяют две формы гормональной зависимости неспецифического язвенного колита (по отношениям к стероидам) гормонорезистентная форма, которая является первичной и гормонозависимая форма, которая часто бывает вторичная. При этом чувствительность к препаратам 5-АСК может быть сохранена или отсутствовать. Для преодоления гормональной зависимости применяют повышенные дозы глюкокортикоидов, пульс-терапию.

По данным литературы, 20–35% больных резистентны к проводимому лечению базисными средствами. В этих случаях применяют препараты резерва – цитостатики (циклоспорин, азатиоприн, 6-меркаптопурин, метотрексат). Механизм действия у этих препаратов отличается друг от друга. Азатиоприн и 6-меркаптопурин воздействуют на естественные киллеры, метотрексат нарушает синтез РНК и ДНК клеток, циклоспорин угнетает продукцию цитотоксических лимфоцитов и ингибирует интерлейкины IL-2, и их рецепторы.

Показаниями к применению иммунодепрессантов при неспецифическом язвенном колите являются гормоно-резистентные и гормоно-зависимые формы. Данные об их эффективности противоречивы.

Дозы иммунодепрессантов при лечении неспецифического язвенного колита по данным разных авторов сильно различаются. Обычно азатиоприн назначается по 1-2 мг/кг/день, 6-меркаптопурин по 1,5 мг/кг/день. Режим дозирования устанавливается индивидуально. Однако у этих препаратов эффект от терапии отмечается через 3 месяца. Метотрексат применяется по 2,5 мг/день, терапевтический эффект у метотрексата отмечается гораздо раньше, чем у азатиоприна, через 3-4 недели. Циклоспорин обычно применяется коротким курсом, для прерывания активности процесса, с последующим переходом на иммунодепрессанты пролонгированного действия.

Токсические эффекты при использовании антидепрессантов очень разнообразны. К ним относятся анорексия, тошнота, рвота, угнетении кроветворения, кожная сыпь, артралгии, миалгии, панкреатит, токсический гепатит, синдром холестаза, оппортунистические инфекции, лимфоаденопатия, артериальная гипертензия, токсическое поражение почек, парастезии, тремор. Тяжесть проявления побочных эффектов иммуносупрессоров ограничивает их применение в лечении неспецифического язвенного колита. Для их предупреждения необходимо контролировать функцию кроветворения, печени, почек. Общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, включающий в себя определение уровня общего белка, белковых фракций, печеночных ферментов, щелочной фосфатазы, мочевины, креатинина, глюкозы, белков острой фазы, необходимо проводить 1 раз в неделю.

Воспаление при НЯК характеризуется повышенной выработкой цитокинов – интерлейкинов, фактора некроза опухоли TNFa (ФНОα) и пр., что объясняет успешное применение в лечении антагонистов рецепторов ИЛ-1 и моноклональных антител к TNFα (талидомид, оксипентифуллин). Наиболее перспективным оказался рекомбинантный ИЛ-10, который уменьшает также продукцию TNFα. Однако должны быть определены строгие показания к назначению этих препаратов и схемы лечения.

Из биологических препаратов, разрешенных для клинического применения во многих странах мира, известен инфликсимаб (ремикейд) – химерическое моноклональное антитело IgG1. Механизм действия препарата обусловлен ингибированием выработки ФНОα, который способен индуцировать продукцию и секрецию других провоспалительных цитокинов и эйкозаноидов. Инфликсимаб, в отличие от существующих иммуносупрессоров, индуцирует потенциальную противовоспалительную и локальную иммуномодулирующую активность, но не системную иммуносупрессию. При введении инфликсимаба наблюдают быстрый клинический эффект (через 3 –7 сут.) и значительное улучшение состояния слизистой оболочки толстой кишки. Назначение инфликсимаба показано при рефрактерных ко всем видам терапии и свищевых формах болезни Крона (эффективность 57 –68%). При тяжелых формах болезни Крона показано однократное внутривенное введение в дозе 5 мг/кг, при свищевых формах – троекратное введение с интервалом 2 и 4 нед (неделя 0,2,6) в той же дозе. Целесообразность применения инфликсимаба при НЯК изучается, результаты клинических исследований свидетельствуют о высокой эффективности препарата и при этом заболевании.

В последние годы получены данные о том, что ключевую роль в возникновении и непрерывном течении воспаления в кишечнике играет лейкотриен В4 – один из метаболитов арахидоновой кислоты. В связи с этим, проводились исследования по лечению больных с НЯК препаратами, блокирующими образование лейкотриена В4 – эйкозопентаеновой кислотой, зилеутоном, эйканолом. По предварительным данным, эти препараты улучшали результаты комплексного лечения, потенцируя действие базисных средств.

Описаны результаты исследований по применению препаратов альфа-фетопротеина в комплексном лечении больных НЯК в течение 30 дней парентерально в дозе 4 мкг/кг массы. Экспериментальные данные свидетельствуют об иммуносупрессорной активности этого белка, установлена способность АФП снижать реакции Т-зависимого гуморального и клеточного иммунитета, что имеет немаловажное значение, поскольку в иммунопатогенезе НЯК отмечается значимость таких факторов, как активация местной выработки аутоантител к эпителию толстой кишки с изменением соотношения секреции IgG и IgA в сторону повышения IgG, что приводит к активации комплемента и клеточной цитотоксичности; региональная активизация Т-лимфоцитов. 100 % больных, получавших препарат АФП в комплексном лечении НЯК отмечали несомненное улучшение общего самочувствия. Позитивные изменения состояния пациентов основных групп приходились, ориентировочно, на 10-14 сутки лечения. У пациентов основных групп, получавших в комплексном лечении АФП, по окончании курса лечения была достигнута компенсация или субкомпенсация исследуемых лабораторных показателей (гематологических, биохимических и иммунологических). Анализ иммунологического мониторинга позволил установить снижение гиперрергических реакций иммунной системы у пациентов основных клинических групп за счет достоверного снижения уровня IgG и активированных цитокинам эндотелиальных и комплементзависимых иммунных клеток (CD54⁺; CD11b⁺). У 32,1% больных НЯК к концу лечения произошла полная нормализация стула (качественно и количественно). У остальных пациентов с НЯК и болезнью Крона удалось достигнуть частичной ремиссии (стул 3 раза в сутки) с компенсацией общего состояния больных. При этом у 32,1% пациентов удалось в 2-3 раза снизить дозы кортикостероидных препаратов, а у 7,1% больных добиться полной отмены кортикостероидов.

 Главным правилом, которое необходимо соблюдать при лечении НЯК, считается достаточная продолжительность лечения. После достижения клинико-эндоскопической ремиссии больные нуждаются в длительном лечении с целью профилактики рецидивов заболевания поддерживающими дозами препаратов 5-АСК, реже гормонов, так как длительность приема этих препаратов ограничивают системные побочные проявления и малая эффективность в поддержании длительной ремиссии. В большинстве случаев именно отказ от пролонгированной терапии приводит к новому обострению. Длительность противорецидивной терапии зависит от характера течения заболевания, частоты рецидивов и может составлять от 6 мес. до 2 лет. В клинике пролонгированную терапию сульфасалазином лимитируют аллергические реакции и гематологические нарушения, препарат приходится отменять и назначать 5-аминосалициловую кислоту, поэтому обязательным является исследование крови каждые 2 нед. на начальном этапе, а в последующем 1 раз в месяц.

Несмотря на постоянно расширяющийся спектр лекарственных препаратов для лечения НЯК, около 30% больных в любой популяции резистентны к консервативной терапии. Резистентным к лечению может оказаться любой больной, и практически альтернативным методом лечения в данном случае будет оперативное вмешательство. Причиной резистентности к лечению можно считать отсутствие достоверных критериев для выбора того или иного лечебного подхода. Выбор препарата и его лечебной дозы осуществляют в зависимости от выраженности клинических симптомов, общего состояния пациента, от локализации и активности воспалительного процесса. При этом подбор терапии проводят опытным путем на протяжении длительного времени, ориентируясь чаще всего на динамику клинических симптомов, которые зачастую не отражают истинную картину воспаления в кишке. Этих критериев явно недостаточно для подбора индивидуального лечения. Многочисленные наблюдения свидетельствуют о том, что даже при сходных общеклинических характеристиках течение НЯК отличается значительным полиморфизмом, что проявляется началом заболевания в разном возрасте, разной протяженностью воспалительного процесса, наличием у ряда больных системных проявлений, разной частотой рецидивирования и длительностью ремиссии. В последнее время определены критерии резистентности по данным HLA-типирования, по данным изучения цАМФ в биоптатах слизистой оболочки толстой кишки, индексов пролиферации, иммунологических исследований. Однако эти исследования не могут проводиться у широкого круга больных и не могут быть использованы в качестве скрининговых тестов для оценки эффективности и своевременной коррекции проводимого лечения. Описаны исследования по поиску дополнительных критериев, позволяющих выбирать оптимальную тактику лечения, оценивать его эффективность и корректировать проводимую терапию на основе изучения качественного состава короткоцепочечных жирных кислот в кале у больных НЯК.

Схема лечения НЯК базисными препаратами

Дистальные формы