Генетические исследования способности к обучению

Методы анализа. Как известно, классический менделевский генети­ческий анализ рассматривает признаки, которые находятся под влия­нием одного, двух, реже трех генов. Это так называемое моно- или дигенное (т.е. олигогенное) наследование. В подобных случаях получа­ющиеся в результате скрещивания фенотипы (в нашем случае — груп­пы животных, обнаруживающих четкие различия в поведении) раз­деляются на небольшое число дискретных классов. К категории таких «менделирующих» генов (т.е. генов, распределение которых в потом­стве четко соответствует законам Менделя) относятся, например, гены, влияющие на обмен веществ. В очень многих случаях их плейо-тропные эффекты затрагивают поведение.

Как известно, влияние генов на фенотипические признаки может быть и непосредственным, и опосредованным, т.е. достаточно «дале­ким». Например, первичная структура белка есть непосредственное отражение последовательности нуклеотидов в данном гене. Другие признаки, более сильно отдаленные от первичного действия гена, как правило, испытывают влияние других генетических элементов. Рассмотрим случай, когда признак отдален от первичного эффекта гена несколькими «ярусами» биохимических процессов. Эти биохими­ческие процессы, как правило, влияют не только на интересующий нас признак, но и на многие другие. В подобных случаях этот ген может обнаруживать влияние не только на исследуемый признак, но и на другие стороны строения и жизнедеятельности организма. Это яв­ление называется плейотропией. Описано множество генов со слож­ными плейотропными эффектами.

Широко известны многочисленные плейотропные эффекты му­тации альбинизма, обнаруживающиеся не только у лабораторных мышей и крыс, но и многих других видов животных и даже человека. Альбинизм (отсутствие пигментации в обычно окрашенных тканях и органах) связан с дефектом биохимической системы синтеза пигмен­та меланина. Мутация по гену, ответственному за синтез фермента тирозиназы (у мышей — локус С), изучена достаточно подробно. У жи­вотных-альбиносов отсутствие пигмента в сетчатке ослабляет остроту зрения, вызывает нарушения развития зрительной системы — у таких животных происходит полный (а не частичный, как в норме) пере­крест волокон зрительного нерва. В то же время уровень двигательной активности и ряд других особенностей поведения, не связанных со зре­нием, также бывают изменены.

К плейотропным эффектам следует отнести множественные отклонения от нормы в развитии мозга мышей при неврологических мутациях, например при мутации reeler. Мутация влияет на время формирования волокон радиаль­ной глин (направляющих перемещение — миграцию — будущих нейронов). Аномальное время прорастания глиальных волокон сказывается в дальней-

шем на расположении нейронов в мозжечке, новой коре и гиппокампе ц сопровождается многочисленными аномалиями поведения и физиологичес­ких процессов у таких мышей. Типичный плейотропный эффект гена — это последствия мутации, вызывающей у человека фенилкетонурию. Первичная причина этого заболевания — отсутствие или низкая активность фермента фенилаланингидроксилазы, превращающей поступающий с пищей фенила-ланин в тирозин. Если необходимый для развития тирозин возмещать соответ­ствующей диетой, этот дефект не будет иметь последствий для общей жизне­деятельности. Однако при этом в крови таких больных оказывается повышен­ным уровень фенилаланина. В свою очередь продукты обмена этой аминокислоты попадают в разные органы и ткани, в том числе в мозг, и нарушают их разви­тие. Такое вторичное влияние мутантного гена у человека обнаруживается в задержке развития умственных способностей, особенностях темперамента, изменении пигментации волос.

Драматическими примерами сложных плейотропных влияний одиночных генов может служить ряд других мутаций человека. Например, синдром Леш-Нихана связан с дефектом гена, ответственного за синтез гипоксантингуа-нинфосфорибозилтрансферазы. При этой мутации обнаруживаются тяжелые расстройства — от подагры и заболевания почек до аномального поведения. Дети, пораженные этим заболеванием, обладают сниженным интеллектом и склонны к «самоистязанию», повреждая себе (часто необратимо) губы и пальцы. Характерно, что они испытывают при этом страдания, поскольку болевая чувствительность у них не изменена (см.: Эрман, Парсонс, 1984; Фогель, Мотульский, 1990).

В то же время огромное большинство признаков поведения отли­чаются плавной, непрерывной (недискретной) изменчивостью, ко­торая связана с работой значительного числа генов (так называемые континуальные признаки). В таких случаях генетическое исследование начинается с анализа «состава» изменчивости.

Специальные биометрические методы позволяют определить, ка­кая доля общей изменчивости приходится соответственно на генети­ческий и средовой компоненты, а также на эффекты взаимодействия генетических и средовых факторов (Мазер и Джинкс, 1985 и др.). В при­менении к генетическим исследованиям поведения примеры таких расчетов и пояснения к ним можно найти в руководстве Эрман и Парсонса (1984).

Селекция крыс на способность к обучению. Первый успешный экс­перимент по селекции лабораторных крыс на способность к обучению был проведен американским исследователем Р. Трайоном (Тгуоп, 1940). Он проводил селекцию крыс на большую и меньшую успешность обу­чения животных в сложном лабиринте. Для получения каждого следую­щего поколения в скрещивание брали животных, давших самые высо­кие («умная» линия) и самые низкие («глупая» линия) показатели обучаемости. Критерием успешности обучения было число ошибок (за­ходов в тупиковые отсеки лабиринта). Созданные Трайоном линии крыс, действительно различающиеся по способности к ассоциативному обу­чению, продолжают существовать и исследоваться поныне. Это означа­ет, что возникшие в результате селекции различия в поведении со-

хранились при последующем разведении этих животных без селекции в течение многих десятилетий (т.е. теперь уже в сотнях поколений).

Эксперимент Трайона показал, что способность к обучению, точ­нее те физиологические и/или морфологические различия в ЦНС крыс, которые обеспечивают высокую или низкую способность к обучению, имеют генетическую основу.

Более подробное исследование поведения и физиологии крыс трай-оновских линий продемонстрировало практически все трудности, под­стерегающие исследователя на этом пути. К числу таких трудностей от­носится проблема выбора признака для анализа. Число ошибочных ре­акций как показатель научения крыс в этом эксперименте нельзя назвать удачным, поскольку на путь животного в лабиринте и на заходы его в тупики, помимо способности к обучению, могут влиять и уровень стра­ха, и тенденция бегать около стенок и т.п. Кроме того, селекция на высокие или низкие величины какого-либо признака поведения мо­жет сопровождаться появлением различий и по другим признакам. Эти «другие» признаки могут быть причинно связанными с исходно выб­ранным для селекции, но могут быть результатом и случайной их ас­социации. Сходные проблемы могут обнаружиться при любом селек­ционном эксперименте, связанном с физиологическими признаками и поведением, и при планировании подобных исследований следует учитывать возможность получения таких результатов.

При отборе животных из небольшой исходной выборки в две «про­тивоположные» группы могут случайно попасть особи, контраст­ные не только по признаку, который был целью селекции, но и по другим, с ним не связанным. Причинную связь таких коррелиро­ванных признаков с поведением, исходно выбранным для селекции на крайние значения, можно выявить в специальных экспериментах.

Для этого существуют два основных приема:

• можно проанализировать, сохраняется ли такая корреляция у гибридов второго (и последующих) поколений между пред­ставителями селектированных линий; если ассоциация сохра­няется достоверно, следовательно, оба признака причинно свя­заны друг с другом, т.е. имеют общие физиологические меха­низмы (или же соответствующие гены расположены на соседних участках хромосомы); если же ассоциация случайна, то у гиб­ридов корреляции признаков не обнаружится;

• можно провести селекционный эксперимент повторно: если у обоих признаков имеется общая физиологическая основа, то у новых селектированных линий корреляция появится снова, и наоборот.

Для крыс трайоновских линий повторного селекционного экспе­римента не проводилось ни автором, ни последующими исследовате­лями, но количество коррелированных признаков, выявленных при подробном сравнении их поведения, оказалось очень велико.

Тестирование трайоновских крыс в лабиринтах других конструкций по­казало, что исходные межлинейные различия сохраняются не всегда. Напри­мер, крысы «умной» линии (ТМВ — Tryon maze bright) обучались существен­но лучше и в исходном 17-тупиковом лабиринте, и в более простом, 14-тупиковом. В то же время при обучении в 16- и 6-тупиковых лабиринтах показатели этой линии были не выше, чем у «тупой» линии (TMD — Tryon maze dull). В дальнейшем было показано, что ТМВ лучше обучались реакции активного избегания в челночной камере, где, спасаясь от удара тока крысы должны были научиться по сигналу переходить из одного отделения камеры в другое (см. гл. 3).

В Более высокие показатели обучаемости крыс «умной» линии в тестах, где использовали разные типы подкрепления — пищевое (лабиринт) и болевое (челночная камера), — послужили основа­нием для вывода о действительном существовании межлинейных различий в способности к ассоциативному обучению.

Однако на самом деле картина межлинейных различий оказалась более сложной. Так, не в пример обучению реакции избегания тока в челночной камере, в тесте, когда для избегания удара тока надо было выпрыгивать из камеры, крысы «тупой» линии обучались лучше. Это может означать, что в эксперименте Трайона отбор животных произ­водился (неосознанно, разумеется) не только на способность к обу­чению, но и на какие-то особенности поведения, связанные с лаби­ринтом данной конфигурации. В дальнейшем было обнаружено, что у ТМВ пищевая мотивация была выше, чем у TMD, а оборонитель­ная — слабее и они меньше, чем «тупые», отвлекались при выполне­нии навыка. В то же время крысы линии TMD были более пугливы и сильнее реагировали на манипуляции дверцами лабиринта.

В настоящее время исследователи приходят к выводу, что крысы линии ТМВ лучше решают тесты, связанные с ориентацией в про­странстве, тогда как TMD — успешнее обучаются при использова­нии зрительных раздражителей. Можно полагать, что отбор на раз­ную степень успеха обучения в лабиринте способствовал формиро­ванию генотипов, у которых особенности процесса восприятия, параметры пространственной памяти, мотивация и другие феноти-пические признаки оказались в одном случае оптимальными, а в другом — субоптимальными для выполнения данной реакции.