Общие аспекты регуляции рецепторов

Многие рецепторы пептидных гормонов регулируются гомологич­ным гормоном, а иногда и другими гормонами. Повышение кон­центрации гормона обычно приводит к уменьшению числа соот­ветствующих рецепторов, что впервые было показано в отноше­нии инсулиновых рецепторов печени и культивируемых лимфоцитов [19]. Такая «снижающая регуляция» инсулиновых рецепторов встречается при ожирении у человека и при генети­ческом или индуцированном ожирении у грызунов и отражает, по-видимому, влияние избытка инсулина в крови на число своих рецепторов. По всей вероятности, эта потеря рецепторов являет­ся общим результатом повышения уровня инсулина в крови, со­провождающего инсулинрезистентные состояния. Обратный эф­фект, т. е. увеличение числа инсулиновых рецепторов в условиях сниженной секреции инсулина, наблюдали в печени хомяков и крыс с диабетом. Другими примерами «снижающей регуляции» рецепторов гомологичными гормонами служат взаимодействие СТГ, тиротропин-рилизинг гормона (ТРГ), катехоламинов, гона­дотропинов и глюкагона со своими рецепторами. Рецепторы неко­торых пептидных гормонов, таких, как пролактин и ангиотен­зин II, могут и увеличиваться в числе после воздействия повы­шенных концентраций гормона, но в таких случаях правилом является все же потеря рецепторов клеточной поверхностью. Некоторые рецепторы, особенно инсулиновые, при воздействии повышенных концентраций лиганда проявляют отрицательную кооперативность. Если это встречается и в физиологических усло­виях, то данный феномен мог бы служить еще одной формой ре­гуляции рецепторов, при которой частичная насыщенность их приводит к снижению сродства остальных связывающих мест с острым уменьшением чувствительности клеток-мишеней при уве­личении концентрации инсулина.

Важным фактором регуляции рецепторов является неполная обратимость реакции связывания, т. е. неполная диссоциация комплекса, образующегося в начальной фазе взаимодействия гор­мона с рецептором. При анализе гормонрецепторного взаимодей­ствия традиционно применяют методы, основанные на допущении обратимости образования комплекса, но данные кинетических ис­следований часто свидетельствуют о том, что гормонрецепторный комплекс, быстро диссоциируя вначале, затем распадается гораз­до медленнее и неполностью. Это указывает на появление таких конформационных изменений рецептора после начального взаи­модействия с гормоном, которые обусловливают более прочное связывание лиганда, что можно представить следующим уравне­нием: Г+ Р «Г•Р ® Г•Р.

Одна из форм связывания с более высоким сродством обуслов­ливается взаимодействием занятых рецепторов с компонентами аденилатциклазной системы, причем гуаниловые нуклеотиды мо­гут обеспечивать обратимость этого связывания. Такое состояние повышенного сродства наблюдали после связывания лиганда с рецепторами катехоламинов, глюкагона, простагландина Е, дофа­мина и мускариновых соединений [20]. Другая форма прочного связывания, которое становится все менее обратимым, характерна для рецепторов инсулина, ФРЭ, пролактина и ЛГ и отражает, по-видимому, предварительный этап по отношению к процессу интернализации гормонрецепторного комплекса. В любом случае длительная занятость недиссоциирующим лигандом всегда яв­ляется потенциальной причиной функциональной потери рецеп­торов и должна учитываться при исследовании их регуляции. По­мимо уменьшения числа связывающих мест, длительная заня­тость рецептора лигандом повышает вероятность разрушения или каких-либо иных процессов изменения и разрушения гормонрецепторных комплексов. К таким процессам могло бы относиться проникновение этих комплексов в толщу клеточной мембраны или «сбрасывание» их с клеточной поверхности, но современные данные свидетельствуют в пользу эндоцитоза и последующего лизосомного разрушения интернализованных гормонрецепторных комплексов.

Процессы роста клеток, движения и распознавания коорди­нируются супрамолекулярным комплексом поверхностных рецеп­торов и субмембранных фибриллярных структур, с помощью ко­торых изменения (поверхностная модуляция) конформации, подвижности и распределения рецепторов приводят к изменениям сопряженных цитоплазматических компонентов. Эти структурные взаимодействия, по всей вероятности, определяют образование конгломератов (кластеризация, возникновение «пятен» и «нашле­пок») рецепторов под действием перекрестно-связываемых аген­тов, таких, как двухвалентные антитела и мультивалентные лектины. Моновалентные лиганды, такие, как гормоны, также могут вызывать перераспределение рецепторов на клеточной мембране с кластеризацией мест связывания, образующих конгломераты на поверхности клеток. Такая кластеризация является, вероятно, важным фактором последующей интернализации гормонрепептор­ных комплексов, но может быть и существенным моментом ост­рой фазы гормонального эффекта (рис. 4—6). Так, двухвалент­ные антитела к рецепторам инсулина в изолированных адипоци­тах могут как связываться с рецептором, так и оказывать инсулиноподобное действие, тогда как моновалентные фрагменты антител Fab связываются с рецептором, но не вызывают биоло­гической реакции. Добавление анти-F (аb`)₂-антисыворотки перекрестно связывает рецептор Fab и восстанавливает инсулинопо­добное действие антитела [21]. Эти эффекты указывают на то, что перекрестное связывание или микроагрегация рецепторов представляет собой важный этап инсулиноподобных влияний ан­тирецепторных антител и, вероятно, также действия самого ин­сулина. Такое представление согласуется с данными о мобильно­сти инсулиновых рецепторов и их способности образовывать клас­теры на клеточной мембране, а также об инсулиноподобных эффектах некоторых лектинов.

Рис. 4—6. Распределение гормонрецепторных комплексов в мембране клет­ки-мишени при действии пептидного гормона.