 |
Стволовые кроветворные клетки
|
|
|
|
Плюрипотентные, мультипотентные и гемопоэтические стволовые клетки. Субпопуляции клеток иммунной системы миелоидного и лимфоидного ряда и их формирование стволовыми клетками.
Гемопоэтические стволовые клетки (hematopoietic stem cell, haematopoietic stem cell, HSC) [греч. haima — кровь и poiesis — создание] — кроветворные стволовые клетки, которые способны многократно делиться и дифференцироваться в различные популяции зрелых эритроидных клеток (лейкоциты, эритроциты, тромбоциты и др.); трансплантированные ГСК способны восстанавливать систему кроветворения при ее поражении вследствие болезни или химиотерапии основного заболевания. Источником Г.с.к., пригодных для трансплантации, служат, напр., клетки костного мозга, пуповинная кровь.
Все клетки гемопоэтического происхождения образуются из примитивных стволовых кроветворных клеток (пСКК), локализованных в костном мозге и дающих начало клеткам четырех основных направлений дифференцировки:
- эритроидного (эритроциты),
- мегакариоцитарного (тромбоциты),
- миелоидного (гранулоциты и моноядерные фагоциты) и
- лимфоидного (лимфоциты).
Гемопоэтические стволовые клетки (HSCs) поддерживают пул клеток крови путем самообновления, а также производства дочерних клеток, которые дифференцируются в лимфоидные, миелоидные и эритроидные линии. Ниша стволовых клеток в костном мозге взрослого организма обеспечивает эти клетки специфическими внешними сигналами для поддержания их судьбы. С другой стороны, внутриклеточные сигналы для поддержания состояния "стволовости", базируются, по-видимому, на системе PcG.
Дивергенция общего стволового элемента происходит на самом раннем этапе костномозговой дифференцировки.
|
|
|
Антигенпрезентирующие клетки в основном, но не исключительно, развиваются из миелоидных клеток-предшественников.
Клетки миелоидного и лимфоидного ряда наиболее важны для функционирования иммунной системы.
Лимфопоэтическая своловая клетка определяет две самостоятельные линии развития, приводящие к образованию Т-клеток и В-клеток.
Первая образующаяся из ГСК клетка-предшественник представляет собой колониеобразующуюся единицу (КОЕ), которая определяет линии развития, приводящие к образованию гранулоцитов, эритроцитов, моноцитов и мегакариоцитов. Созревание этих клеток происходит под влиянием колониестимулирующих факторов (КСФ) и ряда интерлейкинов, в том числе ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-6. Все они играют важную роль в положительной регуляции (стимуляции) гемопоэза и продуцируются, главным образом, стромальными клетками костного мозга, но также и зрелыми формами дифференцированных миелоидных и лимфоидных клеток. Другие цитокины (например, ТРФ-бета) могут осуществлять понижающую регуляцию (подавление) гемопоэза).
У всех клеток как лимфоидного, так и миелоидного ряда время жизни ограничено, и все они непрерывно образуются.
У млекопитающих в период внутриутробного развития ГСК присутствуют в желточном мешке, печени, селезенке и костном мозге. Во взрослом организме гемопоэтические стволовые клетки находятся в основном в костном мозге, где они в норме довольно редко делятся, производя новые стволовые клетки (самообновление). Животное можно спасти от последствий облучения в летальных дозах введением клеток костного мозга, которые заселяют его лимфоидную и миелоидную ткани.
Плюрипотентные стволовые клетки дают начало коммитированным клеткам-предшественницам, которые уже необратимо определились как предки кровяных клеток одного или нескольких типов. Полагают, что коммитированные клетки делятся быстро, но ограниченное число раз, при этом делятся они под воздействием факторов микроокружения: соседних клеток и растворимых или мембраносвязанных цитокинов. В конце такой серии делений клетки эти становятся терминально дифференцированными, обычно больше не делятся и погибают через несколько дней или недель.
|
|
|
Плюрипотентные стволовые клетки малочисленны, их трудно распознавать, и все еще неясно, как они выбирают свой путь среди разных вариантов развития. Программирование клеточных делений и выведение клеток на определенный путь дифференцировки (коммитирование), видимо, включают в себя и случайные события.
Гемопоэтическая стволовая клетка развивается следующим образом. У эмбриона гемопоэз начинается в желточном мешке, но по мере развития эта функция переходит к печени плода и, наконец, к костному мозгу, где и продолжается в течение всей жизни. Гемопоэтическая стволовая клетка, дающая начало всем элементам крови, плюрипотентна и заселяет другие гемо- и лимфопоэтические органы и самовоспроизводится, превращаясь в новые стволовые клетки. Животное можно спасти от последствий облучения в летальных дозах введением клеток костного мозга, которые заселяют его лимфоидную и миелоидную ткани.
Во взрослом организме гемопоэтические стволовые клетки находятся главным образом в костном мозге, где они в норме довольно редко делятся, производя новые стволовые клетки (самообновление).
Клетку-предшественницу, дающую в культуре клеток начало колонии эритроцитов, называют колониеобразующей единицей эритроидного ряда, или КОЕ-Э, и она дает начало зрелым эритроцитам после шести или даже меньшего числа циклов деления. КОЕ-Э еще не содержит гемоглобин.
Стволовые кроветворные клетки
1. Плюрипотентные стволовые клетки – клетки-предшественники, способные дифференцироваться в клетки всех зародышевых слоев – энтодермы, эктодермы и мезодермы, это эмбриональные зародышевые клетки и эмбриональные стволовые клетки, способные дифференцироваться во все клетки тела.
2. Мультипотентные стволовые клетки – линейно-специфические стволовые клетки, формирующие различные ткани организма (в процессе онтогенеза) – гемопоэтические (системы кроветворения и иммунитета), нейронные стволовые клетки, стволовые клетки печени и поджелудочной железы.
|
|
|
3. Линейно-специфические стволовые клетки на ранних этапах эмбриогенеза – клетки гемангиобласта – предшественники клеток эндотелия и кроветворения – мигрируют в желточный мешок Þ в печень Þ в селезенку Þ костный мозг (всю жизнь) Þ тимус.
4. Стромальные стволовые клетки – формируют стромальное микроокружение в органах системы иммунитета для кроветворных и иммунных клеток, способны дифференцироваться, самоподдерживаться, характеризуются клональной природой.
Развитие органа инициируется тканеспецифичными стволовыми клетками, которые обладают мощным потенциалом самообновления и являются плюрипотентными и дают начало всем типам клеток этого органа. Стволовые клетки сначала дифференцируются в мультипотентные прогениторы (известные также как переходные делящиеся клетки) с нарастающим ограничением потенциала развития. Эти прогениторы впоследствии претерпевают коммитирование в один из нескольких клонов и затем дифференцируются по выбранному пути в функционально специализированный тип клеток данного органа.
2. Врожденный гуморальный иммунитет. Роль СDВ5+ лимфоцитов в противомикробной защите???. Антимикробная активность комплемента, лизоцима, β-лизинов, лактоферрина, катионных белков, цитокинов и др.
http://asld.baikal.ru/asld/docs/Obzor/5/5%20(36).pdf
Естественный (врождённый) иммунитет – невосприимчивость, обусловленная врождёнными биологическими особенностями, присущими данному виду животных. Это видовой признак, передающийся по наследству, подобно любому другому морфологическому или биологическому признаку вида. Он наблюдается как у одного и того же животного ко многим инфекционным агентам (например, у рогатого скота к чуме, у собак к птичьей чуме, к гриппу), так и у разных животных к одному и тому же инфекционному агенту (например, к гонококку иммунны все животные). Организм животных в процессе внутриутробного развития продуцирует клетки, осуществляющие фагоцитоз и молекулы с выраженным противомикробным действием — лизоцим, комплемент, иммуноглобулины и другие факторы естественной резистентности. С возрастом животных они динамически изменяются.
|
|
|
Важным компонентом врожденного иммунитета является гуморальный фактор. К гуморальным факторам относятся различные субстанции, которые либо уже имеются в организме, либо продуцируются при проникновении в него чужеродного агента и находятся в различных жидкостях: слезы, слюна, тканевые жидкости, кровь.
Нормальная интактная сыворотка крови способна убивать и лизировать многие грамотрицательные бактерии. Это объясняют в первую очередь присутствием в сыворотке так называемых естественных антител.
Эти естественные антитела, связываясь с попадающими в организм микробами, способствуют активации системы комплемента и разрушению таких микробов. Известно, что стенка бактериальной клетки состоит из двух слоёв. Наружный слой содержит липополисахариды, а внутренний – пептидогликаны. Антитела и комплемент разрушают липополисахаридный слой бактериальной клетки-мишени, после чего с помощью лизоцима, который присутствует в сыворотке крови, разрушается пептидогликановый слой. Большая группа гуморальных факторов относится к индуцибильным, т.е. их биосинтез происходит лишь после попадания в организм патогена. В неё входят белки острой фазы, простагландины, лейкотриены, пептиды малой плотности и цитокины.
Иммунитет может быть направлен либо против микробов, либо против образуемых ими продуктов, в частности токсинов, поэтому различают антимикробный иммунитет и антитоксический иммунитет, при котором микроб может существовать в организме, но заболевания не наступает, так как иммунный организм нейтрализует токсины микроба.
К гуморальным факторам неспецифической резистентности принадлежат лейкины - вещества, полученные из нейтрофилов, проявляющие бактерицидное действие в отношении ряда бактерий; эритрин - вещество, полученное из эритроцитов, бактерицидное в отношении дифтерийной палочки; лизоцим - фермент, продуцируемый моноцитами, макрофагами, лизирует бактерии; пропердин - белок, обеспечивающий бактерицидные, вируснейтрализующие свойства сыворотки крови; бетта-лизины - бактерицидные факторы сыворотки крови, выделяемые тромбоцитами.
К гуморальным факторам относят: комплемент, интерфероны, лизоцим, бета-лизины и клеточные факторы: нейтрофильные лейкоциты (микрофаги).
Основным гуморальным фактором песпецифической резистентности является комплемент - сложный комплекс белков сыворотки крови (около 20), которые участвуют в уничтожении чужеродных антигенов, активации свертывания, образовании кининов. Для комплемента характерно формирование быстрого, многократно усиливающегося ответа на первичный сигнал за счет каскадного процесса. Активироваться комплемент может двумя путями: классическим и альтернативным. В первом случае активация происходит за счет присоединения к иммунному комплексу (антиген-антитело), а во втором - за счет присоединения к липополисахаридам клеточной стенки микроорганимов, а также эндотоксину. Независимо от путей активации происходит образование мембранатакующего комплекса белков комплемента, разрушающего антиген.
|
|
|
Вторым и не менее важным фактором, является интерферон. Он бывает альфа-лейкоцитарный, бета-фиброластный и гамма-интерферониммунный. Вырабатываются они соответственно лейкоцитами, фибробластами и лимфоцитами. Первые два вырабатываются постоянно, а гамма-интерферон - только в случае попадания вируса в организм.
Кроме комплемента и интерферонов, к гуморальным факторам относятся лизоцим и бета-лизины. Суть действия данных веществ заключается в том, что, являясь ферментами, они специфически разрушают липополисахаридные последовательности в составе клеточной стенки микроорганизмов. Отличие бета-лизинов от лизоцима заключается в том, что они вырабатываются в стрессорных ситуациях. Кроме указанных веществ, к этой группе относятся: С-реактивный белок, белки острой фазы, лактоферрин, пропердин и др.
Антимикробные пептиды (АМП) являются важным компонентом врожденного иммунитета с широким спектром противомикробной активности и представляют собой «первую линию защиты» от микроорганизмов.
Продукция антимикробных пептидов повышается в результате взаимодействия структур микробов с ТПР (Толл-подобные рецепторы), что сопровождается интенсивным образованием провоспалительных цитокинов.
Наиболее изученными на сегодняшний момент являются гистадины, лактоферрицин, дефензины и 18-kDa человеческий катионный антимикробный протеин hCAP18 (кателицидин LL-37).
Лактоферрин (Lf) представляет собой белок трансферринового семейства железосвязывающих белков с м.м 80 kDа. Этот гликопротеин в основном локализован во вторичных (специфических) гранулах полиморфноядерных нейтрофилов (ПМЯЛ). Кроме того, Lf можно обнаружить в эпителии, разнообразных биологических жидкостях и секретах. Впервые Lf был изолирован из грудного молока. Этот белок является важной составляющей иммунной системы. Lf связывает железо и способен влиять на активность ферментов: ДНКазы, РНКазы, АТФазы, фосфатазы, и гидролиз мальто-олигосахаридов. Кроме того, что Lf является естественным антибактериальным, антигрибковым и антивирусным белком, обладает антиоксидантными и иммуномодулирующими свойствами, поддерживает микробаланс в гастро-интестинальной системе. Lf секретируется нейтрофилами в норме и при воспалении. Концентрация Lf в плазме коррелирует с общим количеством нейтрофилов и уровнем оборота этих клеток. В связи с этим определение данного белка в жидкостях организма может быть использовано в качестве показателя активации нейтрофилов.
Кристаллическая структура Lf состоит из двух гомологичных долей, каждая из которых содержит железо-связывающий домен. Одним из возможных механизмов антимикробной активности Lf в отношении некоторых микроорганизмов может быть лишение их железа, как фактора, лимитирующего рост. N-терминальный регион Lf содержит сайт с высокой аффинностью связывающий E. coli. Lf оказывает антигрибковое действие в отношении некоторых клинических изолятов Candida spp. и может ингибировать рост паразита Toxoplasma gondii.
В дополнение к антимикробной активности, Lf модулирует функциональную активность некоторых клеток организма. Так, Lf через N-терминальный домен, усиливает фагоцитарную активность нейтрофилов, вероятно, с использованием опсонического и стимулирующего нейтрофилы механизмов. На поверхности ряда клеток выявлены специфические рецепторы для Lf, через которые может реализовываться его иммуномодулирующая активность. В частности, Lf способен усиливать высвобождение IL-6 и TNF-α (ФНО) из мононуклеарных клеток периферической крови, но при этом ингибирует высвобождение IL-1 и IL-2. Lf модулирует цитотоксичность натуральных киллеров и снижает синтез цитокинов в дерме. Недавно было показано, что Lf способен стимулировать рост костной ткани (в физиологических концентрациях Lf усиливает пролиферацию и дифференцировку первичных остеобластов, и ингибирует остеокластогенез).
|
|
|
