Показания к заместительной терапии ферментами. Oсложнения.

 

Показаниям для заместительной ферментной терапии являются заболевания, протекающие с полной или частичной недостаточностью поджелудочной железы и желез кишечника (Табл.1.)

Представления о возможном снижении функциональной активности поджелудочной железы при длительном приеме энзимных препаратов, иногда распространенные как среди пациентов, так и среди врачей, не имеют под собой никакой научной основы и потому выдерживают критики. Напротив, преждевременное прекращение препарата может устранить достигнутый терапевтический эффект, поэтому симптомы болезни возобновляются.

Другая возможная ошибка, подстерегающая интерниста, назначающего заместительную терапию ферментами, заключается в выборе дозы препарата. В самом общем виде рекомендацию относительно дозировки энзимов можно сформулировать следующим образом: доза препарата должна выбираться строго индивидуально, сообразно степени зкзокринной недостаточности пищеварительного тракта у конкретного больного под контролем клинических и параклинических признаков. И, тем не менее, рекомендуемая средняя доза назначается из расчета 8000-10000 FIP.u. липазы/кг массы тела (об активности ферментов в препаратах см. ниже).

Длительное применение заместительной терапии ферментами, особенно в высоких дозах в ряде случаев может приводить к осложнениям. Наиболее серьезным является стриктура толстой кишки. Причина развития стриктуры заключается в длительном использовании высокоактивных средств с содержанием липазы свыше 20000 FEP.u. При этом избыток ферментов неблагоприятным образом воздействует на слизистую толстого кишечника, приводя к стойким морфологическим изменениям. Справедливости ради следует сказать, что современное поколение ферментов типа Креон лишено данного осложнения.

Другим осложнением, также связанным с высокой дозой ферментов, является развитие гиперурикоземии и в связи с этим проявления артроиатии. Данное осложнение также не отмечается при назначении новейшей генерации ферментных препаратов.

Объекты исследования

 

История заместительной энзимной терапии официнальными препаратами началась с применения экстракта поджелудочной железы (панкреатина) в виде порошка. При этом сразу обнаружились недостатки, низкая эффективность вследствие инактивации энзимов кислым желудочным соком, необходимость использования высоких доз, органолептические свойства и др Е. di Magno и соавт. (1977) установили, что при приеме панкреатина только 22% трипсина и 8% липазы достигают тощей кишки в активной форме, необходимой для обработки химуса.

Следующим поколением панкреатических ферментов явились препараты, в которых действующее начало было покрыто системой оболочек (Панзинорм, Фестал, Дигестал и др). Однако их применение также вскоре обнаружило вышеуказанные недостатки и, кроме того, в каждой таблетке или драже появился балласт, что привело к значительному увеличению объема таблетки (более 3 мм) и к существенному ограничению для использования данных средств в педиатрической практике поскольку обломки таблетки травмировали слизистую, а основная часть препарата - ферменты - инактивировались желудочным содержимым. Инактивация панкреатических ферментов кислым желудочным соком привела к необходимости одновременного назначения антисекреторных препаратов - Н₂-блокаторов гистаминовых рецепторов, ингибиторов протоновой помпы и других антацидов.

В последующей генерации энзимных средств эти недостатки удалось преодолеть путем резкого уменьшения объема таблетки (в среднем от 1,2 до 2,0 мм), повышения кислотоустойчивости за счет покрытия действующего начала тонкими полимерными пленками. Первым препаратом данной генерации стал предложенная в середине 70-х годов Панкреаза. Позднее появились Кreon, Prolipase, Cotazym, Ultrasa, Protilase, Панцитрат и др. При этом были на рынок были предложены вариации данных препаратов с различной активностью - от 4000 до 40000 FIP u. липазы. Учитывая достаточно большой ассортимент энзимных препаратов, поставляемых различными фирмами врачу необходимо ориентироваться в оценке активности, выражаемой в европейских и североамериканских единицах. В табл. 2. представлены такие единицы и соотношение между ними.

Обилие препаратов подвигнуло многих исследователей на сравнительные исследования в клинике. Так, M. Otte et al. (1987) сравнивая 14 препаратов пришли к выводу, что лишь 3 из них сохраняют высокую активность в течение 120 минут инкубации при рН 6,6. При этом наиболее предпочтительным средством оказался Кreon. Сопоставление активности Кreon и Prolipase показало преимущества первого: более высокий процент высвобождения липазы при инкубации при рН 5,6 (85,9 и 14,4%); более высокий коэффициент всасывания жира (89,98 и 88,95%) и коэффициент всасывания азота (86,09 и 84,75%).

Кreon является микросферической формой панкреатина из поджелудочной железы свиньи, оптимально сбалансированный по составу липазы, амилазы и протеаз. Микросферы Кreon имеют защитное кислотоустойчивое покрытие, устойчивое к агрессии желудочного сока и заключены в желатиновую капсулу.

Все это позволило добиться создания высокой дозы ферментов вследствие равномерного распределения энзимов в двенадцатиперстной и тонкой кишке и растворения полимерной пленки только в оптимуме рН >5,5. Таким образом, удалось соблюсти стандартные требования, предъявляемые к фармакологическим препаратам, включающие:

v нетоксичность,

v хорошую переносимость,

v отсутствие существенных побочных эффектов,

v оптимум действия в интервале рН 5-7,

v устойчивость к действию соляной кислоты, пепсинов и других протеаз,

v содержание достаточного количества активных пищеварительных ферментов, oбеспечивающих расщепление нутриентов,

v сроки хранения препаратов.

Вместе с тем это позволило использовать данные средства, как у взрослых, так и у детей любой возрастной группы.

При лечении Креоном сохраняется трофическая функция холецистокинина. Как удалось установить, протеиназы Pseudomonas aeruginosa не оказывают ингибирующего действием на ферменты Креона, а применение данного средства существенно не влияет ни на уровень ингибиторов протеаз (α1-ингибитор протеаз и α2-макроглобулин), ни на прирост специфических антител в крови с негативным эффектом для пациентов.

Как указывалось выше Кгеоn лишен такого осложнения, как стриктура толстой кишки. Кроме того, назначение Креона повышает уровень жирорастворимых витаминов в организме.

Помимо гидролитического действия (и благодаря нему) панкреатические ферменты могут купировать болевой синдром, что иллюстрирует рис. 1. Следует указать, что назначение экстрактов панкреатических энзимов необходимо проводить строго индивидуально и доза препарата должна соответствовать степени внешнесекреторной недостаточности железы в отличие от традиционных средневозрастных доз.

Клинический опыт применения Креона обнаружил его аналгезирующее действие, частично за счет того, что панкреатические экстракты активируют опиоидные пептиды, частично за счет способности трипсина снижать уровень холецистокинина в плазме крови.

В последнее время специалистами компании SOLVAY PHARMA созданы новые современные формы ферментных препаратов поджелудочной железы, содержащие минимикросферы (Креон 10000 и Креон 25000), которые считаются препаратами первого выбора в ферментной терапии. При новом процессе производства стало возможным значительно уменьшить размер желатиновой капсулы. Так, размер капсулы препарата Креон 10000, содержащей минимикросферы, в два раза меньше размера капсулы Креон, которая содержит микросферы. Новые формы препарата Креон 10000 и Креон 25000 отвечают всем требованиям, предъявляемым к современному ферментному препарату.

Состав ферментов в физиологической пропорции. Креон 10000 содержит 150 мг панкреатина, что соответствует 8 000 М.ед амилазы, 10 000 М.ед липазы и 600 М.ед протеаз. Креон 25000 содержит 300 мг панкреатина, что соответствует 18 000 М.ед амилазы, 25 000 М.ед липазы и 10 000 М.ед протеаз.

Кислотоустойчивость

Обеспечивается в препаратах Креон 10000 и Креон 25000 благодаря наличию очень эффективной кислотоустойчивой и растворимой в кишечнике оболочки, покрывающей минимикросферы.

Равномерное перемешивание с пищей и одновременный пассаж ее через привратник в двенадцатиперстную кишку. Благодаря новой технологии удалось уменьшить размеры минимикросфер до диаметра 1,0-1,2 мм, что позволило значительно увеличить площадь соприкосновения ферментов с пищевым химусом и, следовательно, повысить эффективность Креона на 25%, а также добиться 100% высвобождения ферментов в двенадцатиперстной кишке Креон назначается врачами чаще, чем его аналоги и, следовательно, его действие является наиболее документированным.

Панкреатическая липаза (липаза поджелудочной железы, англ. pancreatic lipase) (КФ 3.1.1.3) —- пищеварительный фермент, относящийся к классу липаз. По действию на липиды панкреатическая липаза похожа на печёночную липазу крови.

Синтез и роль.

Панкреатическая липаза синтезируется в поджелудочной железе и выделяется в просвет двенадцатипёрстной кишки и в тонкий кишечник, где расщепляет жиры пищи —- триглицериды — на глицерин и высшие жирные кислоты. Таким образом, эта липаза является важнейшим ферментом в процессе переваривания жиров. Панкреатическая липаза гидролизует молекулы жиров, поступающие с пищей. При заболеваниях поджелудочной железы активность липазы значительно повышается, и липаза в большом количестве начинает выделяться в кровь. Понижение уровня липазы может происходить при онкологических заболеваниях, кроме рака поджелудочной железы, и при неправильном питании (избытке триглицеридов в пище).

Липаза – фермент, синтезируемый многими органами и тканями для расщепления нейтральных жиров – триглицеридов. Особое значение в диагностике имеет липаза, вырабатываемая поджелудочной железой – панкреатическая липаза. В активной форме липаза выделяется в двенадцатиперстную кишку и тонкий кишечник, где расщепляет жиры пищи - триглицериды на глицерин и высшие жирные кислоты. При заболеваниях поджелудочной железы активность липазы значительно повышается, и липаза в большом количестве начинает выделяться в кровь.

Норма липазы для взрослых - 0 до 190 Ед/мл.

При остром панкреатите уровень липазы в крови увеличивается через несколько часов после острого приступа до 200 раз.

Определение липазы составляет основу диагностики панкреатита одновременно с анализом уровня а-амилазы в крови.

Повышение уровня липазы может означать следующие заболевания:

v панкреатит, опухоли, кисты поджелудочной железы

v хронические заболевания желчного пузыря, желчная колика

v инфаркт, непроходимость кишечника, перитонит

v костные переломы, ранения мягких тканей

v рак молочной железы

v почечная недостаточность

v заболевания, сопровождающиеся нарушением обмена веществ, а особенно липидов – ожирение, сахарный диабет, подагра

v эпидемический паротит.

Повышение липазы в крови может быть следствием приема некоторых медицинских препаратов (барбитуратов и других).

Понижение уровня липазы может происходить при онкологических заболеваниях, кроме рака поджелудочной железы и при неправильном питании (избытке триглицеридов).

Оптимум действия большинства липаз лежит в области рН 7-9

Липаза панкреатическая (*246600, КФ 3.1.1.3, 10q26.1, ген PNLIP, ) гидролизует в кишечнике триглицериды. Ингибитор — соли жёлчных кислот, панкреатическая колипаза (*120105, 6pter–p21.1, ген CLPS) предупреждает этот эффект. Недостаточность фермента клинически проявляется мальабсорбцией длинноцепочечных жирных кислот

 

Методы исследования

 

Муковисцидоз представляет собой системное мультиорганное заболевание наследственного характера, имеющее в своей основе поражение экзокринных желез организма. В настоящее время из более 250 описанных наследственных болезней обмена веществ в европеоидной популяции чаще всего встречается муковисцидоз у 1 из 2000-2500 новорожденных.

Муковисцидоз - полиморфное по клинике (выраженности, степени тяжести и др.) заболевания, т.е. дефект предопределен еще до рождения ребенка. Однако нам удалось установить, что далеко не у всех заболевание начиналось с рождения, у многих больных клиническая картина претерпела определенную эволюцию в виде трансформации клинических форм болезни, изменения степени тяжести. Следовательно, кроме генетических факторов на течение болезни оказывает влияние совокупность факторов среды На основании этих рассуждений можно построить гипотетическую формулу, иллюстрирующую соотношение генетических и экологических факторов:

Ф_м = Σ(Н_Mi + С_Mi) - Σ(H_Nj + C_Nj), где Ф_м - фенотип по признаку муковисцидоза; Н_Mi - наследственные факторы муковисцидоза; С_Mi - средовые неблагоприятные факторы (диета, пневмония, инфекция и т.д.); H_Nj - наследственные благоприятные факторы, C_Nj - средовые благоприятные факторы (диета, лечение, диспансеризация и т.д.).

Из данной модели следует, что если Σ(Н_Mi + С_Mi) > Σ(H_Nj + C_Nj), то проявление заболевания налицо, а если в данном уравнении поставить знак = или <, то больные будут фенотипически если и не здоровы, то по крайней мере иметь легкое течение заболевания. Этой формулой, кстати, можно объяснить и клинический полиморфизм муковисцидоза. С практической точки зрения для врача важно решать вопросы уменьшения факторов C_Mi и усиления факторов С_Mi. А в настоящее время появилась стратегическая возможность уменьшить давление фактора Н_Mi за счет молекулярно-генетических методов и пренатальной диагностики.

Суммарное нарушение деятельности ионных каналов мембран клеток экзокринных органов приводит к изменению реабсорбции натрия и хлора, что в свою очередь способствует снижению объема водного компонента секрета желез и, как следствие, диспории - затруднению оттока и застою секретов экзокринных желез в выводных протоках, которая напрямую связана с нарушением реологии.

Нарушение переваривающей функции желудочно-кишечного тракта при муковисцидозе определяют целый комплекс отклонений ряда систем и функций: витаминную недостаточность, повреждение систем гомеостаза, кроветворной и др. Вместе с нарушением расщепления и всасывания жиров снижается усвоение жирорастворимых витаминов.

Основной дефект муковисцидоза вызывает различные, порой весьма значительные изменения в деятельности желудочно-кишечного тракта у больных, поскольку данная система является средоточием экзокринной ткани. Достаточно назвать такие железы и органы, как слюнные и поджелудочная железы, желудок и печень, слизистая толстого и тонкого кишечника. Данная система представляет собой анатомическое и функциональное единство, подчиненное единой цели - обеспечению утилизации пищевых веществ и регуляции гомеостаза.

Дисфункция поджелудочной железы вторична и обусловлена закупоркой выводных протоков и ацинусов вязким секретом. У 75% больных содержание трипсина в сыворотке крови соответствовало хроническому панкреатиту, у 10% острому, а повышение липазы зависело от тяжести патологического процесса. У больных муковиспидозом происходит снижение секреции поджелудочной железой натрия, калия, хлоридов и воды. Уменьшение секреции бикарбонатов приводит к инактивации панкреатических энзимов и преципитации желчных солей на поверхности кишки, что в свою очередь нарушает солюбилизацию липидов.

При муковисцидозе обнаружено снижение жирных кислот не только в крови, но и в тканях (печени, легких, сердце). В наибольшей степени страдает переваривание жиров за счет снижения уровня панкреатической липазы. Дефицит трипсина и химотрипсина определяют нарушение всасывания белка. При этом обнаружено снижение активности энтерокиназы, выполняющей основную роль в превращении трипсиногена, химотрипсина и прокарбопептидазы в их активные формы. Все это приводит к дисбалансу аминокислот в крови (увеличение суммы заменимых на 11% и снижение суммы незаменимых на 27%). Неадекватное переваривание и абсорбция протеинов и растворимых в жирах витаминов приводит к снижению уровня трансферрина и преальбумина.

По состоянию кислотности и ферментативной активности желудочного сока можно считать, что способность желудка к перевариванию пищи не нарушена, кроме снижения объема желудочного и дуоденального сока с наличием большого количества слизи.

Стеаторея ведет к потере кальция со стулом, который выделяется в виде мыла, поскольку в кишечнике имеет место омыление кальция неадсорбированными жирными кислотами. Вследствие этого может развиться гипокальциемия, а иногда и тетания.

Таким образом, нарушение деятельности желез пищеварительной системы при муковисцидозе определяет целый ряд вторичных изменений переваривания и всасывания пищевых продуктов.

Клиническая картина муковисцидоза весьма полиморфна и складывается из симптомов поражения различных органов и систем, выраженных в неодинаковой степени. При анализе пропорций больных обнаруживалось слабое развитие подкожно-жирового слоя, увеличение окружности грудной клетки, снижение роста. Развитие дистрофии у больных напрямую связано с нарушением деятельности системы пищеварения, при этом характерным является то, что гипотрофия развивается на фоне нормального или даже повышенного аппетита. Хотя мышечная масса у больных муковисцидозом снижена, абсолютная скорость деградации мышечных белков не изменена.

У больных детей с классической кратиной муковисцидоза довольно рано формируется характерный внешний вид - кукольное лицо, расширенная, нередко деформированная грудная клетка, большой вздутый живот (нередко отмечается пупочная грыжа), худые конечности с деформацией концевых фаланг пальцев рук и ног в виде "барабанных палочек", сухая, серовато-землистого цвета кожа. Из других общих симптомов можно указать на сопутствующую дисфункцию зрачка глаза, а также поражение глаз по типу ночной слепоты с характерными изменениями глазного дна, ликвидирующимися назначением витамина А.

Клиническая картина респираторного синдрома складывается из сочетания ряда симптомов: кашель, которому при обострении бронхолегочного процесса, как правило, сопутствуют одышка и цианоз, непереносимость физической нагрузки и одышка, наличие постоянно или часто выслушиваемых влажных и сухих хрипов в легких, даже вне обострения бронхолегочного процесса.

Изучение клинической картины муковисцидоза у взрослых и подростков показало, что с возрастом происходит сглаживание манифестации болезни, при этом возрастает количество редких проявлений заболевания и осложнений. Нам удалось зарегистрировать симптомы, свойственные только подросткам и взрослым. В основном это касается репродуктивной системы: задержка полового развития, бесплодие, хронический простатит. Весьма важным, на наш взгляд, является постулирование того положения, что симптомы муковисцидоза взрослых складываются не только из случаев проистекающих из раннего детского возраста, но также возможно начало клинических проявлений в гораздо более позднем возрасте. Степень выраженности изменений физической работоспособности коррелирует с массой тела.

Клиническую картину поражения желудочно-кишечного тракта при муковисцидозе определяет изменение физико-химического состава секретов пищеварительных желез и связанный с этим синдром мальабсорбции и мальдигестии.

Косвенным проявлением кишечного синдрома является снижение массы тела, причем тем значительнее, чем ниже уровень интестинальных ферментов. Характерным для муковисцидоза считается развитие гипотрофии на фоне нормального или даже повышенного аппетита. Данное наблюдение может быть полезным при проведении дифференциальной диагностики с другими энтеропатиями.

Методы исследования

1.Проба с d-ксилозой позволила нам оценить степень всасывания углеводов как в тощей кишке (порция 1), так и в дистальных отделах тонкой кишки (порция 2). У обследованных нами больных суммарный средний показатель пробы с d-ксилозой оказался сниженным - 22,61±3,1% за счет нарушения всасывательной функции и начальных (12,68±1,9%) и дистальных отделов (9,93±3,4%) тонкого кишечника.

У части больных отмечались боли в животе за счет скопления газов в кишечнике. Явления метеоризма определяют при физикальном обследовании - увеличенный живот, одной из причин которого является гипотония мышц.

В наших наблюдениях мы встретили три случая позднего илеуса (эквивалента мекониального илеуса), что проявлялось в виде инвагинации в промежутке между 1-м и 2-м годами жизни и привело к хирургическому вмешательству с резекцией части кишки.

В этих случаях в просвете кишечника обнаруживается замазкообразная масса типа мекония. Характерно, что данные больные перед развитием позднего илеуса не принимали панкреатических ферментов, что могло быть непосредственной причиной развития эквивалента мекониального илеуса.

Одним из отправных симптомов кишечного синдрома при муковисцидозе является нарушение стула. Наиболее характерным считается жирный, обильный, зловонный, замазкообразный серого цвета стул. Весьма неприятный запах испражнений связан с присутствием продуктов распада белков и порой бывает непереносим другими членами семьи. В момент диагностики муковисцидоза стеаторея была обнаружена у 87,5%, а азотистые потери у 19,1% больных.

Значительная стеаторея проявляется появлением на пеленках и белье трудно отстирываемых пятен, плохим смыванием кала со стенок горшка или даже видимых на глаз капелек жира. Скопление вязкого клейкого секрета желез кишечника и хорошее всасывание воды приводят к уплотнению каловых масс и определяют у части больных склонность к запорам или, что бывает чаще, особенно у больных старших возрастных групп, чередованию запоров и неустойчивого стула, исчезающих самостоятельно, но, как правило, повторяющихся вновь.

Вследствие таких нарушений дефекации, а также метеоризма, снижения тонуса мускулатуры промежности, могут возникать вторичные аноректальные осложнения: анальные трещины и выпадение прямой кишки - у 19% больных. Как нам удалось отметить, подбор адекватной дозы ферментов приводил к постепенному исчезновению этого симптома. Следовательно, это может избавить больного от неоправданного хирургического вмешательства.

У всех больных муковисцидозом с кишечным синдромом определяется ассоциированный дисбактериоз кишечника в сочетании с низкой активностью энтерокиназы и ЩФ в кале, что указывает на нарушение синтеза ферментов в тонкой кишке.

Как правило, дистрофия при муковисцидозе сопровождается различными проявлениями полигиповитаминоза, в основном жирорастворимых витаминов; у 25% больных с тяжелым течением кишечного синдрома развивается вторичная целиакия и дисахаридазная недостаточность.

2.Рентгенологическое исследование выявляет скопление газа в петлях тонкой кишки, гипотонию и гипомоторную дискинезию в различных отделах, скопление слизи в просветах кишки, иногда "замывающий" рельеф и складки слизистой оболочки. Рельеф двенадцатиперстной кишки грубый, беспорядочный, реже ячеистый, в виде сот, заполненных слизью, кистозный пневматоз толстых кишок, изъязвление тонкого кишечника.

3.Эхографическое исследование поджелудочной железы позволило выявить изменения у 42-74% пациентов с муковисцидозом, из которых у 90,5% был получен усиленный эхосигнал; у 3,6% обнаруживались кисты и у 1,4% больных расширение протоков железы. В нашей серии наблюдении (51 больной) обнаружить макрокисты в поджелудочной железе удалось у 5-ти больных, повышение эхосигнала у 18-ти, увеличение железы у 7-ми из 51 обследованного больного.

Изучение расхода энергии в покое у больных от 8 до 35 лет показало его повышение, коррелировавшее со снижением функции легких и уровнем жира тела. Уровень энергозатрат у больных составил 876-950 ккал по сравнению с 758 ккал в контрольной группе здоровых, то есть в среднем на 25% выше. Следовательно, при муковисцидозе отмечается увеличение потребности в энергии, последнее в свою очередь влияет на состояние питания.

Из чего же еще складывается нарушение баланса энергии у больных муковисцидозом?

Любое заболевание, которое приводит к разрушению или утрате большей части паренхимы поджелудочной железы может обусловить развитие сахарного диабета. К таким заболеваниям относится и муковисцидоз. Отмечено, что риск развития сахарного диабета у больных муковисцидозом в 10 раз выше, чем у здоровых.

Другим важным аспектом метаболических осложнений муковисцидоза является нарушение функциональной деятельности щитовидной железы. Интерес к изучению ее функции обусловлен еще и тем обстоятельством, что поражение желез желудочно-кишечного тракта может приводить к белково-калорийной недостаточности, поскольку недопоступление ферментов поджелудочной железы обуславливает недостаточное усвоение пищевых веществ. При белково-калорийной недостаточности в организме отмечаются определенные изменения уровней гормонов щитовидной железы: снижается уровень Т₃ при увеличении обратимого Т₃ и Т₄. Нами было проведено изучение функции щитовидной железы посредством определения уровней Т₃, Т₄, ТГГ и ТСГ в сыворотке крови методом РИА. Как показали результаты, у больных имелось существенное снижение уровней Т₄ по сравнению с контрольной группой здоровых детей аналогичного возраста (97,8±6,3 и 161,63±12,98 нмоль/л соответственно, р<0,01) и Т3 (1,3±0,04 и 1,98±0,12 нмоль/л, р<0,05). Концентрация ТТГ, напротив, была повышена до 9,72 ME/ml против нормы - 4,27±0,7, р<0,001). Содержание ТСГ оказалось в пределах нормативных колебаний - 18,8 мкг/мл.

Таким образом, проведенное исследование показало, что у больных муковисцидозом имеется изменение функциональной деятельности щитовидной железы, которое можно расценить как биохимический гипотиреоз. Возможно, в данном случае имеет место механизм уменьшения конверсии Т₄ в Т₃, предназначенный для защиты организма от избыточной метаболической стимуляции, а отмеченные изменения можно расценить как биологически целесообразную реакцию для сохранения гормонального равновесия у этих больных. Это становится понятным в свете полученных данных по ограничению расхода энергии в покое.

Как указывалось выше, одним из регуляторов выделения солей с потом является пролактин. М. Robertson et al. [38] считают повышение активности ПЛ у больных муковисцидозом следствием усиленной продукции его в DEE клетках, поскольку в клетках эпителия легких больных количество гранул ПЛ было увеличено. S. Wiersbitzky et al. [40] допускают несколько возможностей реализации ПЛ в патогенезе муковисцидоза, в том числе: повышение ПЛ в сыворотке крови; ненормальная структура ПЛ; изменение ПЛ-рецепторов; изменение внутриклеточного процессинга (метаболизма) ПЛ; косвенное влияние ПЛ на кальмодулин.

Проведенное нами исследование сывороточного уровня ПЛ у пациентов с муковисцидозом установило его повышенную концентрацию - 402,1±10,3 mU/ml по сравнению с нормативным уровнем. При этом корреляционный анализ показал, что имеется связь между уровнями ПЛ в крови и хлоридов в поте (r=0,51, р<0,02). Нам представляется возможным считать повышение ПЛ и как один из моментов патогенеза нарушений электролитов при муковисцидозе. Полученные результаты демонстрируют, что ПЛ играет роль не только как регулятор лактации, но и как регулятор транспорта хлоридов в клетках потовых желез - гидротоцитах.

Таким образом, системное поражение экзокринных желез организма при муковисцидозе вызывает значительные сопряженные изменения эндокринных желез. Однако они носят, как правило, вторичный, адаптивный характер, определяемый белково-калорийной недостаточностью, электролитными нарушениями и т.д.

По мнению Н.И. Капранова и соавт. с появлением Креона существенно изменился прогноз муковисцидоза и продолжительность жизни больных.

6. Ход и результаты исследования

 

В данной работе представлены результаты использования препарата Кreon у 24 больных со смешанной и кишечной формами муковисцидоза в возрасте от 7 до 19 лет, нуждающимися в постоянной заместительной терапии панкреатическими энзимами. Кreon назначался в средней дозе 9 тыс FID.u./кг массы тела. Оценка эффективности проводилась на основании субъективных (боль, толерантность к пище, метеоризм) и объективных (частота и консистенция стула, копроцитограмма, иодолиполовая проба Jones, тест Швахмана) данных, зафиксированных до и после 3-недельного курса лечения.

Как показали результаты исследования на фоне лечения больные отмечали уменьшение и исчезновение болей в животе, улучшение аппетита, уменьшение явлений метеоризма. Вместе с тем мы разделяем мнение К. Роллса и соавт.(1996), что улучшение нутритивного статуса вследствие энзимотерапии отмечается снижение частоты и тяжести обострения бронхолегочного процесса у больных со смешанной формой болезни.

В течение курса лечения препаратом Кreon у больных значительно уменьшилась частота стула и изменилась его консистенция (табл 4.).

Нормализация характера стула привела к тому, что у всех 4-х больных с выпадением прямой кишки данное аноректальное осложнение исчезло.

У всех больных после лечения в копроцитограмме исчез нейтральный жир. О нарушении переваривания жира более точно можно судить по данным иодолиполовой пробы, суть которой заключается в обнаружении иода в разведениях мочи от 1: 1 до 1: 32 после перорального приема иодолипола. Установлено, что содержание иода в моче находится в прямой пропорциональной зависимости от уровня интестинальной липазы, поскольку в составе принимаемого внутрь иодолипола жир соединен с иодом.

Как показали результаты исследования после проведенного лечения у больных существенно улучшились показатели всасывания жира: среднегеометрическая разведения мочи до лечения составила 0,66±0,03 log₂; после лечения - 1,23±0,04 log₂ (p<0,001).

О протеолитической функции поджелудочной железы мы судили по результатам косвенного рентгенпленочного теста Швахмана, основанного на действии протеолитических ферментов разведенного кала на желатин засвеченной рентгеновской пленки: до лечения среднегеометрическая разведения кала равнялась 1,59±0,024 log₂; после лечения - 2,01±0,03 log₂ (p<0,001).

Таким образом, проведенное нами испытание ферментативного препарата Kreon на модели муковисцидоза, показало его высокую протеолитическую, липлитическую и амилолитическую эффективность, что подтверждено субъективными наблюдениями и объективными данными исследования интестинальной функции.

Выводы

 

Частота хронического панкреатита в общей популяции колеблется от 0,16 до 2,8%.

Клиническое разнообразие панкреатита зависит от степени выраженности панкреатической недостаточности, давности заболевания, частоты рецидивов и объема поврежденной паренхимы. В зависимости от этих факторов формируются различные типы патологической секреции.

Гиперсекреторный тип - прогностически более благоприятный, чаще других проявляется феноменом уклонения ферментов, характеризуется увеличением объема сока и активности ферментов в нем как в базальных, так и стимулированных порциях, но снижением резервных возможностей при стимуляции.

Гипосекреторный тип - характеризуется базально низким уровнем ферментов и уменьшением объема сока и истощением резервных возможностей. При этом типе секреции параллельно снижается амилолитическая активность в слюне до и после стимуляции, что связано с едиными механизмами регуляции ацинарной ткани обеих групп желез.

Обструктивный (обтурационный) тип - наиболее сложный для диагностики тип секреции, требующий проведения дополнительных исследований. Формируется при образовании препятствия оттока панкреатического сока в двенадцатиперстную кишку.

Ведущими симптомами в клинической картине хронического панкреатита является боль, признаки экскреторной ферментативной недостаточности поджелудочной железы, полифекалия, потеря массы тела. Нередко упорство течения хронического панкреатита определяется не столько болевым синдромом, сколько тяжестью нарушений экзокринной функции поджелудочной железы, приводя к мальгидратации и мальабсорбции, тяжелым метаболическим расстройствам. Вот почему коррекция внешнесекреторных Нарушений при панкреатите занимает значительное место в его комплексной терапии.

А.Р. Златкина и соавт (1996) использовали Kreon у 120 больных хроническим панкреатитом с симптомами упорной внешнесекреторной недостаточности, торпидной к действию других ферментных средств. Авторы смогли отметить эффект от проводимой терапии уже к концу 3-й недели лечения, что выразилось в уменьшении частоты и объема стула в сутки, уменьшении явлений метеоризма и снижении креатореи и стеатореи. В другом исследовании было показано, что прием больными хроническим панкреатитом только 3-х капсул Креона в день привел к снижению веса стула за сутки с 429 г/сут до 221 г/сут, а среднего содержания жира в стуле с 37,8 г/сут до 12,4 г/сут.

Таким образом, использование Креона в лечении хронического панкреатита показало его высокую эффективность, что диктует обязательное включение его комплексную терапию данного страдания.

Обзор литературы:

1. Баранов А.А., Аболенская А.В. Хронические неспецифические заболевания кишечника у детей. М.: Медицина, 1986. 192 с.

2. Герловин Е.Ш. Гистогенез и дифференцировка пищеварительных желез. М. Медицина, 1978. 264с.

3. Зайдман И.Г., Романенко Н.И., Лиханов А.В. и др. Опыт использования Креона в комплексном лечении больных муковисцидозом//7 Национальный конгресс по болезням органов дыхания.М., 1997. с.202.

4. Златкина А.Р., Белоусова Е.А., Никитина Н.В. и др. Современная ферментная терапия хронического панкреатита// Российская гастроэнтерологическая неделя. МД 996.

5. Капранов Н.И., Симонова О.М., Шабалова Л.Л. и др. Муковисцидоз. М,1995. 49 с

6. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. Креон в лечении муковисцидоза. М., 2000. 8 с.

7. Каширская Н.Ю., Капранов Н.И., Бекетова Н.А. Обеспеченность жирорастворимыми витаминами и каротиноидами больных муковисцидозом//7 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. М., 1997. с.203.

8. Климов П.К,, Барашкова Г.М. Физиология желудка: Механизмы регуляции. Л.:Наука, 1991. 256 с.

9. Климов П.К., Фокина А.А. Физиология поджелудочной железы. Регуляция внешнесекреторной функции. Л.: Наука, 1987. 152 с.

10. Креон. Научная монография. М., 2002. 40 с.

11. Лайтинен А. Автономный контроль бронхиальной обструкции//Лечение различных видов астмы М., 1988. с.55-69.

12. Лейбсон Л.Г. Происхождение и эволюция эндокринной системы// Руководство по физиологии. Эволюционная физиология, ч.П.Л.:Наука, 1983. с.3-52.

13. Пермяков Н.К, Подольский А.Е., Титова Г.П. Ультраструктурный анализ секреторного цикла поджелудочной железы. М.. Медицина, 1974. 239 с.

14. Полак Дж.М., Блум С.Р., Райт Н.А. и др. Физиология и патофизиология желудочно-кишечного тракта. М.: Медицина, 1989. 496с.

15. Роллс К., Илованович П., Хилл К. с соавт. Микросферические панкреатические ферменты с рН-чувствительной оболочкой в терапии муковисцидоза//6 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Новосибирск, 1996. с.503.

16. Рымарчук Г.В., Полякова С.И. Коррекция панкреатической недостаточности у детей//РМЖ-2000, №4- С Л 79-181.

17. Студеникин М.Я., Чупич В. Актуальные проблемы муковисцидоза М.: Медицина, 1977. 196с.

18. Уголев А.М. Пищеварение и его приспособительная эволюция. М.: Высшая школа, 1961. 306 с.

19. Уголев А.М. Физиология и патология пристеночного (контактного) пищеварения. Л.: Наука, 1967. 231 с.

20. Уголев А.М. Энтериновая (кишечная гормональная) система. Л.: Наука, 1978. 126с.

21. Федерман Д. (Ред.) Эндокринные проявления системных заболеваний. М. Д982. 256 с.

22. Фролькис А.В. Энтеральная недостаточность. Л.: Наука, 1989. 2О7с.

23. Шубникова Е.А., Коротько Г.Ф. Секреция желе

123	Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: