Общая характеристика иерархических систем нейрогуморальной регуляции

КАРАГАНДИНСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

Лекция 13. Регуляция обмена веществ. Биохимия гормонов

 

 

Дисциплина: «Биологическая химия»

Специальность: 040100 - лечебное дело

Педиатрия

Медико-профилактическое дело

Восточная медицина

Курс II

Кафедра: общей и биологической химии

 

Составитель:

Профессор, д.б.н.

____________ Л.Е. Муравлева

 

 

Караганда 2004г.

 

 

Утверждена на заседании кафедры

Протокол №_____

от "____"__________2004г

Зав.кафедрой, профессор ______________ Л.Е. Муравлева

 

Рецензент:

Директор НИЦ КГМА,

доктор медицинских наук, профессор ______________ Н.В. Козаченко

 

 

Утверждена на заседании профильной

методической комиссии медико-биологических и фармацевтических дисциплин

Протокол №_____

"____"__________2004г

Председатель: профессор _______________ Л.Е. Муравлева

Секретарь: доцент _______________ А.У. Байдусенова

Цель лекции: ознакомить студентов с реакциями трансметилирования, декарбоксилирования, метаболизмом отдельных аминокислот

План лекции:

 

Нейрогуморальная регуляция обмена веществ и физиологических функций. Общие свойства гормонов. Классификация гормонов. Строение, влияние на обмен веществ и механизм действия важнейших гормонов гипоталамуса, гипофиза, щитовидной и паращитовидной желез, поджелудочной железы, надпочечников и половых желез

Демонстрационный материал

Слайд-рисунок 1 Реакции катаболизма пуриновых и пиримидиновых оснований

Слайд-рисунок 2 Реакции синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований

Слайд-рисунок 3 Синтез дехоксирибонуклеотидов

 

Литература:

Основная:

1.Биохимия. Учебник /под редакцией член – корр РАН, проф. Е.С. Северина – М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003.- 784 с

2. Биохимия. Краткий курс с упражнениями и задачами /под редакцией член – корр РАН, проф. Е.С. Северина и проф. А.Я. Николаева – М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001.- 448 с

3. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека: В 2-х томах. Т. 2. Пер. с англ: - М.: Мир, 1993. - 384с.

4.Николаев А.Я. Биологическая химия – М.: Высшая школа, 1989. - 494с.

http://biochemistry.vov.ru/nagl_bio/;

http://biochemistry.vov.ru/pub/

 

 

Дополнительная литература

1.Бышевский А.Ш., Терсенов О. А. Биохимия для врача – Екатеринбург: Уральский рабочий, 1994. - 384с.

2. Гринстейн Б., Гринстейн А. Наглядная биохимия: Пер. с анг.-М.: ГЭОТАР-МЕД, 2000. - 119с

3. Тапбергенов С. О. Медицинская биохимия. – Астана, 2001. – 292с.

4. Эллиот В., Эллиот Д. Биохимия и молекулярная биология. – М. Мир – 1999.- 327с.

 

Общая характеристика гормонов.

Гормоны - это биологически высокоактивные вещества, синтезирующиеся и выделяющиеся во внутреннюю среду организма эндокринными железами и оказывающие регулирующее влияние на функции удаленных от места их секреции органов и систем организма.

Эндокринная железа - это анатомическое образование, лишенное выводных протоков, единственной или основной функцией которого является внутренняя секреция гормонов. К эндокринным железам относятся гипофиз, эпифиз, щитовидная железа, надпочечники (мозговое и корковое вещество), паращитовидные железы.

Поджелудочная железа и половые железы относятся к органам со смешанным типом секреции.

Одна и та же железа внутренней секреции может продуцировать неодинаковые по своему действию гормоны. Так, например, щитовидная железа продуцирует тироксин и тирокальцитонин. В то же время продукция одних и тех же гормонов может осуществляться разными эндокринными железами. Например, половые гормоны продуцируются и половыми железами, и надпочечниками.

Традиционно неэндокринные органы: почки, желудочно-кишечный тракт, сердце также способны к синтезу биологически активных веществ. Некоторые из них синтезируются так близко к своим органам-мишеням, что могут достигать их диффузией, не попадая в кровоток. Их называют гормонами местного действия. Клетки, вырабатывающие такие вещества, называют паракринными.

Ряд биологически активных веществ помимо гормональной функции могут выступать как медиаторы. Реализация гормональной и медиаторной функций определяется местом синтеза. Например, адреналин и норадреналин. Когда рассматривается их выработка в мозговом веществе надпочечников, их обычно называют гормонами, если речь идет об их образовании и выделении симпатическими окончаниями, их называют медиаторами.

Некоторые из регуляторных гипоталамических пептидов обнаружены не только в нейронах головного мозга, но и в особых клетках других органов (например кишечника). Клетки, вырабатывающие эти пептиды, образуют согласно современным представлениям диффузную нейроэндокринную систему, состоящую из разбросанных по разным органам и тканям клеток.

Клетки этой системы характеризуются высоким содержанием аминов, способностью к захвату предшественников аминов и наличием декарбоксилазы аминов. Отсюда название системы по первым буквам английских слов Amine Precursors Uptake and Decarboxylating system - APUD-система - система захвата предшественников аминов и их декарбоксилирования. Поэтому правомерно говорить не только об эндокринных железах, но и об эндокринной системе, которая объединяет все железы, ткани и клетки организма, выделяющие во внутреннюю среду специфические регуляторные вещества.

Классификация гормонов

Гормоны можно классифицировать, исходя из разных критериев:

По растворимости (гидрофильные и липофильные).

По химической структуре:

1.производные аминокислот: производные тирозина: тироксин, трийодтиронин, дофамин, адреналин, норадреналин;

2. белково-пептидные гормоны:

· полипептиды: глюкагон, кортикотропин, меланотропин, вазопрессин, окситоцин, пептидные гормоны желудка и кишечника;

· простые белки (протеины): инсулин, соматотропин, пролактин, паратгормон, кальцитонин;

· сложные белки (гликопротеиды): тиреотропин, фоллитропин, лютропин.

· стероидные гормоны: кортикостероиды (альдостерон, кортизол, кортикостерон); половые гормоны: андрогены (тестостерон), эстрогены и прогестерон.

3. По механизму передачи сигнала или по расположению рецепторов. По этому критерию гормоны делятся на 2 основные группы. К первой группе относятся стероиды, иодтиронины и кальцитриол. Рецепторы этих гормонов располагаются в цитоплазме или на ядре. Ко второй группе относятся водорастворимые гормоны, которые взаимодействуют с рецепторами, находящимися на плазматической мембране.

4. По природе сигнала, опосредующего гормональный внутриклеточный эффект.

5.по биологическим функциям — гормоны, регулирующие обмен углеводов, липидов и амино­кислот (инсулин, глюкагон, кортизол, адрена­лин), регулирующие водно-солевой об прессин, альдостерон), обмен кальция (паратгормон, кальцитриол, кальцитонин), регулирующие репродуктивную функцию (эстрадиол, тестостерон, прогестерон). Тропные гормоны -либерины и статины гипоталамуса, некоторые гормоны гипофиза) регулируют синтез и других гормонов.

Несмотря на то, что гормоны имеют разное химическое строение, для них характерны некоторые общие биологические свойства.

Общие свойства гормонов:

1. Строгая специфичность (тропность) физиологического действия.

2. Высокая биологическая активность: гормоны оказывают свое физиологическое действие в чрезвычайно малых дозах (10^-6 - 10^-10 моль/л)

3. Дистантный характер действия: клетки-мишени располагаются обычно далеко от места образования гормона.

4. Генерализованность действия.

5. Пролонгированность действия.

Установлены четыре основных типа физиологического действия на организм: кинетическое, или пусковое, вызывающее определенную деятельность исполнительных органов; метаболическое (изменения обмена веществ); морфогенетическое (дифференциация тканей и органов, действие на рост, стимуляция формообразовательного процесса); корригирующее (изменение интенсивности функций органов и тканей).

Метаболическое действие гормонов осуществляется различными путями, среди которых наиболее важными являются следующие: 1.повышение или угнетение активности ферментов; 2. изменение проницаемости клеточных мембран; 3. регуляция ими биосинтетических и энергетических процессов.

Гормональный эффект опосредован следующими основными этапами: синтезом и поступлением в кровь, формами транспорта, клеточными механизмами действия гормонов.

Транспорт гормонов

От места секреции гормоны доставляются к органам-мишеням циркулирующими жидкостями: кровью, лимфой. Транспорт гормонов определяется их растворимостью. Гормоны, имеющие гидрофильную природу (например, белково-пептидные гормоны) обычно транспортируются кровью в свободном виде. Стероидные гормоны, йодсодержащие гормоны щитовидной железы транспортируются в виде комплексов с белками плазмы крови. Это могут быть специфические транспортные белки (транспортные низкомолекулярные глобулины, тироксинсвязывающий белок; транспортирующий кортикостероиды белок транскортин), неспецифический транспорт (альбумины), а также в адсорбированном состоянии на форменных элементах крови.

Биологическая активность определяется содержанием свободных форм гормонов. Связанные формы гормонов являются как бы депо, физиологическим резервом, из которого гормоны переходят в активную свободную форму по мере необходимости.

Обязательным условием для проявления эффектов гормона является его взаимодействие с рецепторами. Для гормональных рецепторов характерно: 1) высокое сродство к гормону; 2) высокая избирательность; 3) ограниченная связывающая емкость; 4) специфичность локализации рецепторов в тканях. На одной и той же мембране клетки могут располагаться десятки разных типов рецепторов.

Количество функционально активных рецепторов может изменяться при различных состояниях и в патологии. Так, например при беременности в миометрии исчезают М-холинорецепторы, и возрастает количество окситоциновых рецепторов. При некоторых формах сахарного диабета имеет место функциональная недостаточность инсулярного аппарата, т.е. уровень инсулина в крови высокий, но часть инсулиновых рецепторов связана с аутоантителами к этим рецепторам не работает.

Количество рецепторов, участвующих в связывании гормонов, - несколько тысяч на клетку. Рецепторы способны к узнаванию и селекции гормонов. Гормон-рецепторное взаимодействие характеризуется высоким сродством и специфичностью, обратимостью и генерацией сигнала (трансдукцией сигнала) и зависит от температуры и рН.

Механизмы действия гормонов. Существуют два основных механизма действия гормонов на уровне клетки: реализация эффекта с наружной поверхности клеточной мембраны и реализация эффекта после проникновения гормона внутрь клетки.

Биологический эффект гормонов, взаимодействующих с рецепторами, локализованными на плазматической мембране, осуществляется с участием вторичного передатчика, называемого посредником или мессенджером.

В зависимости от того, какое вещество выполняет его функцию, гормоны можно разделить на следующие группы:

1) гормоны, оказывающие биологический эффект с участием циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). К ним относятся глюкагон, лютеинизирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон, тиростимулирующий гормон, кальцитонин, паратиреоидный гормон, антидиуретический гормон, адреналин, норадреналин;

2) гормоны, осуществляющие свое действие с участием циклического гуанидинмонофосфата (цГМФ); оксид азота

3) гормоны, опосредующие свое действие с участием в качестве внутриклеточного вторичного мессенджера ионизированного кальция или фосфатидилинозитидов (инозитолтрифосфат и диацилглицерин) или обоих соединений; К ним относятся антидиуретический гормон, адреналин, норадреналин, ангиотензин II, гонадотропин-рилизинг гормон или люлиберин, тиролиберин

4) гормоны, оказывающие свое действие путем стимулирования каскада киназ и фосфатаз.

К ним относятся инсулин, пролактин, эритропоэтин

Но это деление очень условно. В зависимости от типа рецептора один и тот же гормон может передавать сигнал через различные мессенжеры. Например, при взаимодействии адреналина с b_{2 –} рецептором в передаче сигнала участвует цАМФ. При взаимодействии адреналина с a_{1 –} рецептором в передаче сигнала участвует ионизированный кальций и фосфатидилинозитиды.

Катаболизм гормонов

Белково-пептидные гормоны подвергаются протеолизу, распадаются до отдельных аминокислот. Эти аминокислоты вступают дальше в реакции дезаминирования, декарбоксилирования, трансаминирования и распадаются до конечных продуктов: NH₃, CO₂ и Н₂О.

Гормоны - производные аминокислот подвергаются окислительному дезаминированию и дальнейшему окислению до СО₂ и Н₂О. Стероидные гормоны распадаются иначе. В организме нет ферментных систем, которые обеспечивали бы их распад. Поэтому в основном происходит модификация боковых радикалов. Вводятся дополнительные гидроксильные группы. Гормоны становятся более гидрофильными. Образуются молекулы, представляющие собой структуру стерана, у которого в 17-м положении находится кетогруппа. В таком виде продукты катаболизма стероидных половых гормонов выводятся с мочой и называются 17-кетостероиды.

Инактивация гормонов происходит в эффекторных органах, в основном в печени.

Гормоны выполняют в организме следующие важные функции:

1. Регуляция роста, развития и дифференцировки тканей и органов, что определяет физическое, половое и умственное развитие.

2. Обеспечение адаптации организма к меняющимся условиям существования.

3. Обеспечение поддержания гомеостаза.

Виды взаимодействия гормонов. Каждый гормон не работает в одиночку. Поэтому необходимо учитывать возможные результаты их взаимодействия.

Синергизм - однонаправленное действие двух или нескольких гормонов. Например, адреналин и глюкагон активируют распад гликогена печени до глюкозы и вызывают увеличение уровня сахара в крови.

Антагонизм всегда относителен. Например, инсулин и адреналин оказывают противоположные действия на уровень глюкозы в крови. Инсулин вызывает гипогликемию, адреналин - гипергликемию. Биологическое же значение этих эффектов сводится к одному - улучшению углеводного питания тканей.

Пермиссивное действие гормонов заключается в том, что гормон, сам не вызывая физиологического эффекта, создает условия для ответной реакции клетки или органа на действие другого гормона. Например, глюкокортикоиды, не влияя на тонус мускулатуры сосудов и распад гликогена печени, создают условия, при которых даже небольшие концентрации адреналина увеличивают артериальное давление и вызывают гипергликемию в результате гликогенолиза в печени

Общая характеристика иерархических систем нейрогуморальной регуляции

В поддержании физиологического уровня гормо­нов в крови участвует целый ряд механизмов гомеостаза, обеспечивающих точный обмен сигналами между гормон-секретирующей железой и тканью-мишенью, причем нередко это осуществляется при посредничестве одной или нескольких других эндо­кринных желез. Наиболее часто встречается меха­низм регуляции, основанный на отрицательной обратной связи. В особенности это свойственно си­стеме гипоталамус — гипофиз — железа-мишень.

Секреция всех гормонов передней доли гипофиза (соматотропина, тиротропина, кортикотропина, фоллитропина, лютропина, пролактина) находится под контролем веществ пептидной природы, образующихся в гипоталамусе и способных усиливать или уменьшать образование тропных гормонов гипофиза.

Гипоталамус — область головного мозга, примыкающая к гипофизу. Именно в гипоталамусе происходит «переключение» нервных импульсов на гуморальные.

К настоящему времени из гипоталамуса выделено несколько рилизинг-гормонов, или, как их еще иначе называют, либеринов: тиреотропин-рилизинг-гормон (тиролиберин, сокращенно ТРГ), гонадотропин-рилизинг-гормон (люлиберин), гормон, стимулирующий выработку кортикотропного гормона, — кортикотропин-рилизинг-гормон (кортиколиберин), гормон, вызывающий секрецию пролактина (пролактолиберин), меланоцит-освобождающий гормон и др.

Среди гормонов гипоталамуса, оказывающих тормозящее действие на гипофизарную функцию, выделены (и синтезированы) вещества, названные статинами: соматостатин, пролактостатин, меланоцитостатин и др.

Попортальной системе кровообращения, связывающей сетью своих широко разветвленных капилляров срединное возвышение гипоталамуса с паренхимой аденогипофиза, либерины «спускаются» в переднюю долю гипофиза, вызывая усиленное образование и отделение в кровь тропных гормонов гипофиза.

Под влиянием тропных гормонов гипофиза возрастает секреторная активность периферических эндокринных органов. Изменение концентрации метаболитов в клетках – мишенях по механизму отрицательной обратной связи может подавлять подавляет синтез гормонов, действуя на гипоталамус; синтез и секреция тропных гормонов подавляются гормонами периферических желез.

В других случаях отрицательная обратная связь осуществляется с помощью отдельных метаболитов или субстратов, концентрация которых в плазме крови меняется при воздействии гормона на ткань-мишень. Например, увеличение концентрации глю­козы в крови (гипергликемия) вызывает измеряемое высвобождение инсулина, который усиливает потре­бление и утилизацию глюкозы в ряде тканей; в ре­зультате уровень глюкозы в крови возвращается к норме, что в свою очередь снижает секрецию инсу­лина.

 

.

 

Рис. 1.

Данная схема включает в себя высшие уровни регуляции в эндокринной системе - гипоталамус и гипофиз, вырабатывающие гормоны, которые сами влияют на процессы синтеза и секреции гормонов других эндокринных клеток.

Из этой же схемы видно, что скорость синтеза и секреции гормонов может изменяться также под действием гормонов из других желез или в результате стимуляции негормональными метаболитами.

Мы видим также наличие отрицательных обратных связей (-) - торможение синтеза и(или) секреции после устранения первичного фактора, вызвавшего ускорение продукции гормона.

В результате содержание гормона в крови поддерживается на определенном уровне, который зависит от функционального состояния организма.

Биосинтез гормонов

Белково-пептидные гормоны чаще всего синтезируются в виде неактивных предшественников и образуются по схеме препрогормон® прогормон®активный гормон. Препрогормон синтезируется на рибосоме. Препрогормон имеет на N- конце сигнальный пептид, необходимый для переноса молекулы в шероховатый эндоплазматический ретикулум, а затем в комплекс Гольджи. После удаления сигнального пептида препрогормон превращается в прогормон.

В комплексе Гольджи прогормон пакуется в секреторные везикулы и непосредственно в них происходит дальнейший частичный протеолиз с образованием активного гормона (рис 2).

При синтезе гормонов из числа сложных белков гликопротеинов (например, фолликулостимулирующего (ФСГ) или тиреотропного (ТТГ) гормонов гипофиза) в процессе созревания происходит включение углеводного компонента в структуру гормона.

Стероидные гормоны синтезируются из холестерина или из его производного - дегидрохолестерина. Общим предшественником всех кортикостероидов служит холестерин. При синтезе кортикостероидов образуется более 40 метаболитов, дающихся по структуре и биологической активности.

Основными кортикостероидами, обладающими выраженной гормональной активностью, являются кортизол—глюкокортикоид, альдостерон—минералокортикоид и андрогены (рис.3).

На первом этапе синтеза кортикостероидов сходят превращение холестерина в прегненолон пугем отщепления 6-углеродного фрагмента от боковой цепи холестерина и окисление С₂₀ углеродного атома. Прегненолон превращается в прогестерон -предшественник С₂₁-стероидов — кортизола и альдостерона, и С₁₉-стероидов, предшественники андрогенов. Каким именно стероидом окажется конечный продукт, зависит от набора ферментов в клетке и последовательности реакций гидроксилирования.

Первичное гидроксилирование прогестерона 17 - гидроксилазой, а затем 21- и 11-гидроксилазой к синтезу кортизола.

Реакции образования альдостерона включают гидроксилирование прогестерона сначала 21-гидроксилазой, а затем 11-гидроксилазой. Стероидные гормоны транспортируются кровью в комплексе со специфическими транспортными белками.

Скорость синтеза и секреции кортизола регулируется гипоталамо-гипофизарной системой по меха­низму отрицательной обратной связи.

Катаболизм гормонов коры надпочечников происходит прежде всего в печени. Здесь протекают реакции гидроксилирования, окисления и восстанов­ления гормонов. Продукты катаболизма кортикосте­роидов (кроме кортикостерона и альдостерона) вы­водятся с мочой в форме 17-кетостероидов. Эти продукты метаболизма выделяются преимуществен­но в виде конъюгатов с глюкуроновой и серной кис­лотами.

У мужчин ²/₃ кетостероидов образуется за счет кортикостероидов и 1/3 — за счет тестостерона (всего 12—17 мг/сут). У женщин 17-кетостероиды об­разуются преимущественно за счет кортикостерои­дов (7—12 мг/сут).

Биосинтез катехоламинов и дофамина. Исходным соединением является тирозин. Ключевым ферментом синтеза катехоламинов является тирозингидроксилаза, катализирующая превращение тирозина в ДОФА (L-b-(3,4 дигидроксифенил)-a -аланин. Его превращение в дофамин катализирует декарбоксилаза ароматической аминокислоты. Превращение дофамина в норадреналин катализирует фермент дофамин - b-гидроксилаза. Превращение норадреналина в адреналин катализирует фермент норадреналин –N- метилтрансфераза (фенилаэтаноламин N- метилтрансфераза). После окончания синтеза катехоламины и дофамин в свободном состоянии пакуются в специальные секреторные гранулы.

 

Рис.4

Биосинтез йодтиронинов стимулируется ТТГ гипофиза (рис.5). Йодтиронины синтезируются в составе белка тироглобулина. Тироглобулин — гликопротеин, синтезируется в базальной части клетки и хранится во внеклеточном коллоиде, где происходит йодирование остатков тирозина и образование йодтиронинов.

Под действием тиропероксидазы окисленный иод реагирует с остатками тирозина с образованием монойодтиронинов (МИТ) и дийодтиронинов (ДИТ) Две молекулы ДИТ конденсируются с образованием тироксина (Т₄), а МИТ и ДИТ с образованием йодтиронина (Тз). Йодтиреоглобулин транспортируется в клетку путем эндоцитоза и гидролизуется ферментами лизосом с освобождением Т₃ и Т₄.

В крови йодтиронины находятся в связанной форме в комплексе с тироксинсвязывающим бел­ком. Только 0,03% Т₄ и 0,3% Т₃ находятся в свобод­ном состоянии. Биологическая активность йодти­ронинов обусловлена несвязанной фракцией. Транспортные белки служат своеобразным депо, ко­торое может обеспечить дополнительное количество свободных гормонов. Синтез и секреция йодтиро­нинов регулируются гипоталамо-гипофизарной си­стемой.

12345Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: