 |
Связь между предрасположенностью к определенным заболеваниям и гаплотипом HLA
|
|
|
|
Приложение 1
Занятие 9. Основы иммуногенетики
1. Связь между предрасположенностью к определенным заболеваниям и гаплотипом HLA.
2. Виды трансплантации.
3. Виды отторжения трансплантата.
4. Стадии трансплантационного иммунитета.
5. Реакция трансплантат против хозяина.
6. Предотвращение отторжения трансплантата.
Предпочтительная презентация определенных пептидных фрагментов при помощи тех или иных молекул системы HLA является предпосылкой устойчивости к данному заболеванию. Так например аллель HLA-DRB1*1302 ассоциирован с повышенной элиминацией вируса гепатита В, аллель HLA-A*02 – с повышенной элиминацией Т-лимфотропного вируса 1 человека. В организме таких людей обнаружено высокое содержание Т-киллеров к данному вирусу
Предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям тоже связана с определенными гаплотипами HLA.
Антигены, отвечающие за относительную устойчивость к болезни, называют антигенами «протекторами». Антигены, увеличивающие риск развития заболевания – антигены-провокаторы.
Большинство аутоиммунных заболеваний связано с генами HLA класса II. Инсулинзависимый сахарный диабет связан с аллелями DQ8 и DQ2. Некоторые варианты аллеля, такие как DQ6 обеспечивают протективный эффект. Ген DR4 является фактором риска развития ревматоидного артрита, ген DR2 оказывает защитный эффект.
Показана очень высокая степень ассоциации HLA-В27 с болезнью Бехтерева (анкилозирующий спондилит). Этот ген выявляется у 95% больных. Увеличена частота встречаемости этого гена при болезни Рейтера, псориазе, увеите. Причина этой ассоциации остается неясной.
Связь между предрасположенностью к определенным заболеваниям и гаплотипом HLA
|
|
|
| Заболевание | Антиген | Относительный риск развития заболевания, % |
| Анкилозирующий спондилит | B27 | 90,0 |
| Болезнь Рейтера | B27 | 37,0 |
| Амилоидоз при ревматоидном артирите | B27 | 8,2 |
| Инсулинзависимый сахарный диабет | DR3/4 | 33,0 |
| Тиреоидит Хашимото | DR5 | 3,2 |
| Ювенильный ревматоидный артрит | DR8 | 8,1 |
| Рассеянный склероз | DR2, DQ6 | 12,0 |
| Язвенный колит и болезнь крона | DR2 | 10-30 |
| Целиакия | DE3 | 21,0 |
Основы трансплантологии
Существует несколько видов трансплантации.
1.Аутологичная трансплантация (перенос кожи из одного участка тела в другой).
2.Сингенная трансплантация (перенос трансплантатов от однояйцевого близнеца).
3.Аллогенная трансплантация (перенос трансплантата от другого индивида, принадлежащего к данному виду).
4.Ксеногенная трансплантация (перенос между организмами, принадлежащими к разным видам). Например, от обезьяны или свиньи человеку.
Главным условием для изъятия органа является смерть головного мозга донора, которая определяется по отсутствию волн на энцефалограмме, остановке спонтанного дыхания, отсутствию рефлексов, а также ангиографически подтвержденному отсутствию мозгового кровотока.
Донор и/или его семья должны быть согласны на передачу органа. Сразу после удаления органа устанавливают группу крови системы АВО и проводят HLA-типирование. Необходимо исключить наличие ВИЧ-инфекции и ЦМВИ.
Затем с помощью трансплантационного координационного центра (Евротрансплантат и т.д.) находят подходящего реципиента. Типирование производят по сублокусам: DR, A, B, C. Полное совпадение HLA антигенов наблюдается только в 20% трансплантаций. Приоритетность совпадений следующая: DR>B>A>C. Несовместимость по HLADR имеет первостепенную роль в реакциях отторжения трансплантата.
Далее проводят перекрестное тестирование клеток донора и сыворотки реципиента на наличие АТ у реципиента.
После любых аллогенных трансплантаций пациентов подвергают иммуносупрессивной терапии, предотвращающей отторжение.
|
|
|
Сверхострое отторжение происходит во временном диапазоне от нескольких минут до 3-х дней после пересадки.Этот тип отторжениясвязан с наличием АТ к белкам групп крови ABO и белкам системы HLA I (предшествующие переливания крови или повторные беременности). Образование иммунных комплексов сопровождается их фиксацией на эндотелии сосудов донорского органа, активацией белков системы комплемента, хемотаксисом полиморфноядерных нейтрофилов. Последующая агрегация тромбоцитов приводит к образованию микротромбов и ишемии пересаженного органа (3 тип реакции по Джеллу и Кумбсу). Медикаментозная коррекция сверхострого отторжения пересаженной почки невозможна, поэтому пересаженный орган удаляют.
Рис. 5. Сверхострое отторжение трансплантата
Острое отторжение может возникнуть через 4-5 дней после трансплантации, но чаще наблюдается через 2-3 недели. Иммунные механизмы острого отторжения могут быть как клеточными, так и гуморальными. Гуморальные механизмы включают развитие антителозависимой клеточной цитотоксичности (2 тип реакции по Джеллу и Кумбсу) и активацию системы комплемента (3 тип реакции по Джеллу и Кумбсу). Клеточные механизмы обусловлены вовлечением в процесс отторжения цитотоксических CD8+- лимфоцитов (4 тип реакции по Джеллу и Кумбсу).
Это критическое состояние, которое преодолимо при наличии иммуносупрессивной терапии.
Рис. 5. Острое отторжение трансплантата
Хроническое отторжение развивается на протяжении месяцев и лет, характеризуется серьезным поражением сосудов. В хроническом отторжении принимают участие как гуморальные, так и клеточные иммунные реакции. В условиях применения иммунодепрессантов более существенную роль играют АТ. Хронический иммуновоспалительный процесс сопровождается развитием дегенеративно-дистрофических изменений, замещением паренхимы органа фиброзной тканью, повреждением эндотелия сосудов и их облитерацией, что приводит к потере функции и гибели отргана. Плохо поддается лечению высокими дозами иммуносупрессантов.
Рис. 5. Хроническое отторжение трансплантата
Стадии трансплантационного иммунитета
|
|
|
1. Распознавание чужеродного трансплантата (осуществляется в регионарных лимфоузлах, при контакте Т-лимфоцитов с антигенами трансплантата)
2. Иммунизация - размножение клона ЦТЛ,
попадающих в кровоток и концентрирующихся в сосудах и тканях трансплантата
3. Разрушение - продукция медиаторов, атака клеток трансплантата
Реакция трансплантат против хозяина (РТПХ) наиболее часторазвивается при массивных гемотрансфузиях, трансплантации костного мозга у пациентов в состоянии иммунодепрессии (первичный иммунодефицит, лейкоз).Тяжесть РТПХ зависит от «силы» трансплантационных антигенов, по которым различаются донор и реципиент.
СD4+- и СD8+ - клетки донора распознают молекулы МHС реципиента на дендритных клетках хозяина. Активируются, синтезируют цитокины, атакуют клетки реципиента.
|
|
|
