Иммуномодуляторы со способностью индукции эндогенных интерферонов

Интерфероны

Наиболее эффективными в лечении ВГ препаратами в настоящее время признаны интерфероны. Интерфероны (ИФН) — группа аутогенных гликопротеинов, биомеханизм действия которых связан с противовирусным эффектом.

Существует три иммунологически различных класса ИФН: ИФН-α, ИФН-β, ИФН-γ. К ИФН естественного происхождения относятся лимфобластоидный и лейкоцитарный ИФН (ИФН-α), синтезируемые соответственно стимулированными моноцитами и В-лимфоцитами человека; Фибробластный ИФН (ИФН-β), получаемый из культуры фибробластов человека, и Т-лимфоцитарный ИФН (ИФН-γ). К искусственно синтезируемым ИФН относится рекомбинантный ИФН-α, который представляет собой высокоочищенный единственный подтип ИФН-α, получаемый по рекомбинантной молекулярной технологии.

Среди рекомбинантных ИФН выделяют ИФН-α-2а (роферон-А), ИФН-α-2b (интрон-А), ИФН-α-2с (бероферон). Коммерческое название препарата лимфобластоидного ИФН-α — веллферон, а человеческого лейкоцитарного интерферона — реаферон (Россия). Кроме того, используются коммерческие препараты пегасис и пегинтрон

Благоприятными в прогностическом отношении факторами у больных хроническими вирусными гепатитами B, C, D при проведении ИФН-терапии могут считаться: небольшая длительность заболевания (менее 5 лет), молодой возраст (менее 45 лет), отсутствие гистологических признаков цирроза печени, низкий уровень аминотрансфераз сыворотки крови (не более 3 норм), низкое содержание железа в ткани печени (менее 650 мкг/г нативной массы) и нормальные показатели сывороточного железа (17–22 мкмоль/л) [5, 6, 7].

Противопоказаниями к назначению ИФН-терапии являются: декомпенсированный цирроз печени, тяжелые сопутствующие сердечно-сосудистые и психические заболевания, наркомания, алкоголизм, аутоиммунные заболевания, хроническая почечная недостаточность.

Три вида терапии:

Режим высоких доз — 10 000 000 МЕ ежедневно до получения нормальных трансаминаз, затем 3 000 000 МЕ 3 раза в неделю в течение 6 месяцев.

Режим средних доз — 5 000 000 МЕ 3 раза в неделю в течение 2 — 3 месяцев, затем 3 000 000 МЕ 3 раза в неделю в течение 4 — 12 месяцев.

Режим малых доз — 3 000 000 МЕ 3 раза в неделю в течение 3 месяцев.

Режим высоких доз часто применяется при острой фазе течения вирусных гепатитов. При хроническом течении начинают с режима высоких или средних доз, если имеется неудовлетворительная переносимость ИФН, переходят на режим малых доз.

.

Аналоги нуклеозидов

Аналоги нуклеозидов — это группа средств, проявляющих свое действие в отношении генома вирусов гепатита.

Ламивудин (зеффикс) - обладает выраженной противовирусной активностью в отношении вируса гепатита В. Препарат снижает уровень митохондриальной ДНК и вызывает незначительную митохондриальную токсичность. Лечение ламивудином показано больным с доказанной репликацией вируса гепатита а также у пациентов в стадии декомпенсации хронического гепатита и цирроза печени с сохраняющейся репликацией HBV.

Детям до 12 лет ламивудин назначается в дозировке 3 мг/кг массы тела в день, детям старше 12 лет в дозе 100 мг 1 раз в день, взрослым в дозе 100 — 300 мг в день в течение 12 недель.

Критериями эффективности терапии ламивудином служат снижение концентрации HBV ДНК, исчезновение HBe Ag и появление aнтител, нормализация цифр АЛТ, уменьшение прогрессирования фиброза в печени и замедление перехода в цирроз.

Побочные эффекты при лечении ламивудином (недомогание, головная боль, тошнота, повышение температуры, лейкопения, депрессивный синдром) наблюдаются у 1 — 5% больных.

Терапия ламивудином, по данным литературы. позволяет уже через 1 — 3 месяца лечения добиться подавления репликации и снижения уровня HBV ДНК до минимальных значений.

Фамцикловир, также являющийся аналогом нуклеозидов, обладает сходным с ламивудином механизмом действия, однако несколько уступает последнему по эффективности. Он подавляет репликацию ДНК НВV, снижая уровень ДНК НВV в сыворотке крови до минимальных определяемых значений. Назначается в дозе 500 мг 3 раза в день per os на 1 — 6 месяцев

Рибавирин — это аналог гуанозина, который вызывает торможение РНК-полимеразы вируса и непрямое торможение синтеза протеина. Он оказывает вирусостатическое действие в отношении многих ДНК- и РНК-содержащих вирусов. Доза препарата 1000–1200 мг/сутки в два приема в течение 12–24–48 недель. Сочетание ИФН-α с рибавирином является официально лицензированной Минздравом России схемой лечения хронического гепатита С. ИФН назначается в дозе 3 000 000 МЕ 3 раза в неделю в течение 24 недель, рибавирин — в дозе 1000–1200 мг/сутки в два приема также на 24 недели. После курса лечения у 40% больных стойко исчезает HCV РНК, снижается активность АЛТ и уменьшается воспалительно-некротический процесс по данным пункционной биопсии печени. Следует отметить, что появился отечественный производитель рибавирина — компания «Верофарм». Выпускаемый ею препарат веро-рибавирин сопоставим по качеству с европейскими аналогами, но значительно ниже по цене.

Индукторы интерферонов

Индукторы интерферонов являются препаратами с комбинированным эффектом: этиотропным, направленным непосредственно на вирус-возбудитель, и иммуномодулирующим, то есть корригирующим нарушения системы иммунитета, относятся к новому поколению лекарств и имеют ряд преимуществ перед рекомбинантными ИФН.

Амиксин — известный отечественный препарат, является первым пероральным индуктором эндогенных интерферонов α, β, γ. Он наиболее полно сочетает в себе все преимущества индукторов интерферона. Являясь поликлональным стимулятором, амиксин вызывает синтез интерферонов первого и второго типа в Т-лимфоцитах, энтероцитах кишечника, гепатоцитах, проникает через гематоэнцефалический барьер и индуцирует интерферон в клетках мозга. У него отсутствуют мутагенный, тератогенный, эмбриотоксический, канцерогенный и другие токсические эффекты. Препарат не обладает антигенностью. Важной особенностью амиксина является вызываемая им длительная циркуляция в организме терапевтической концентрации интерферонов (50 — 100 ЕД/мл в сыворотке крови).

Препарат выпускается в таблетках по 0,125 г, по 6 или 10 таблеток в упаковке.

Сочетание в одном препарате этиотропных, иммуномодулирующих и патогенетических свойств, а также его полная совместимость с антибиотиками и другими средствами традиционного лечения вирусных и бактериальных инфекций позволяют применять амиксин для лечения таких заболеваний, как острые и хронические вирусные гепатиты, грипп, другие ОРВИ, герпес, рассеянный склероз, клещевой энцефалит, СПИД и др.

Для лечения острой формы вирусных гепатитов В, С, В + С амиксин назначается одним курсом по схеме: в первый день — 2 таблетки по 0,125, затем через каждые 48 ч по 0,125 (10 — 12 таблеток на курс).

Для лечения хронических вирусных гепатитов В, С, В + С назначается от 4 до 6 курсов по 10 — 12 таблеток (общее количество — от 40 — 48 до 60 — 72 таблеток).

Неовир — низкомолекулярный синтетический супериндуктор ИФН. Представляет собой производное карбоксиметилакридона с молекулярной массой менее 300. Неовир активирует стволовые клетки костного мозга, устраняет дисбаланс в субпопуляциях Т-лимфоцитов с активацией эффекторных звеньев Т-клеточного иммунитета и макрофагов. Неовир усиливает активность естественных киллеров, стимулирует продукцию интерлейкина-2 (ИЛ-2), нормализует продукцию фактора некроза опухоли, обеспечивая антитуморогенный эффект.

Неовир применяется при остром гепатите А, хронических гепатитах В и С, герпесвирусных инфекциях, а также для лечения и профилактики респираторных инфекций, вызванных вирусами парагриппа, риновирусами, РС-вирусом, аденовирусами, вирусом гриппа.

Неовир выпускается в инъекционной форме в виде стерильного 12,5%-ного раствора в 2 мл физиологически совместимого буфера. Проводится системное (в/в, в/м) введение препарата.

Циклоферон эффективен в отношении вирусов гепатита А, В, С, D, Е, клещевого энцефалита, герпеса, цитомегаловирусной инфекции, ВИЧ-инфекции и др. С успехом применяется для лечения хламидиоза, в комплексной терапии реактивного и ревматоидного артрита. Циклоферон вводится в/в или в/м 1 раз в сутки в дозе 2 мл — 250 мг на 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12-й день курса лечения. В острый период заболевания в первый день дополнительно назначается одна в/в или в/м инъекция 4 мл — 500 мг. Для закрепления эффекта возможно повторение курса лечения. Схемы лечения гепатитов: гепатит А — курс лечения 23 дня (на курс 10 инъекций), острая фаза гепатита В — курс лечения 23 дня (на курс 10 инъекций), хронические гепатиты В и С — лечение в течение 70 дней (3 курса по 10 инъекций по 4 мл — 500 мг в/в). Положительный эффект от лечения наблюдается при гепатите А в 98% случаев, остром гепатите В — 75%, хроническом гепатите В — в 60%, хроническом гепатите С — в 25% случаев.

Полудан (полиаденур) — синтетический индуктор интерферона, состоит из двухнитевого комплекса полиадениловой и полиуридиновой кислот. Он обладает иммуномодулирующим действием, индуцируя образование эндогенного α- и β-интерферона. Показано применение полудана при гепатите В, герпетических кератитах и кератоконъюнктивитах. При лечении хронического гепатита В полудан вводится в/в по 150 мг дважды в неделю на 24 недели. Для повышения эффекта от лечения сразу после окончания 6-месячного курса полуданом больного переводят на терапию ИФН-α.

Полигуацил — индуктор интерферона, относящийся к синтетическим полимерам с двуспиральной ДНК. Он стимулирует выработку эндогенного интерферона в клетках крови, печени, затем повышение уровня интерферона наблюдается в селезенке, легких, мышечной ткани, лимфоидных органах. Спектр активности полигуацила охватывает острую фазу вирусных гепатитов, острые энцефалиты, грипп, бешенство. Применение полигуацила системное: в/в, в/м, возможно подкожное, интраназальное и аэрозольное применение препарата.

Кагоцел — препарат природных индукторов интерферонов, который относится к низкомолекулярным полифенолам, производным госсиптола. Он вызывает повышение уровня эндогенного интерферона в крови, печени, селезенке, почках, лимфоидных органах. Кагоцел применяется при гепатитах, клещевом энцефалите, бешенстве, гриппе, ОРВИ. Вводится в/м, п/о.

Рогасин — препарат природных индукторов интерферонов из той же группы, что и кагоцел. Вызывает повышение уровня эндогенного интерферона в крови, печени, селезенке, кишечнике. Доклиническими исследованиями было установлено, что рогасин эффективен в лечении гепатитов А и В и новообразований. Вводится он системно: в/в, в/м, п/к, п/о.

 

 

Иммуномодуляторы со способностью индукции эндогенных интерферонов

Интерлейкин-2 (ИЛ-2) представляет собой гликопротеин, индуцирующий пролиферацию и дифференцировку Т-лимфоцитов. Усиление с помощью ИЛ-2 продукции ИФН-α ведет к активации макрофагов.

Интерлейкин-12 (ИЛ-12) активирует ТНJ-лимфоциты и NK-клетки, а также индуцирует выработку ИФН-α и ИЛ-2.

ИЛ-2 и ИЛ-12 назначаются в дозе 500 мкг п/к 2 — 5 раз в неделю на 4 — 6 месяцев. Неспецифическая стимуляция ими ингибирует репликацию ДНК НВV без уничтожения инфицированных гепатоцитов. Биохимическая ремиссия достигается в 20% случаев. Однако после окончания лечения уровень трансаминаз вновь повышается и нормальные показатели сохраняются лишь у 8% больных.

Глицирризин- оказывает выраженный иммуномодулирующий эффект, характеризующийся усилением Т-клеточной активности, стимуляцией и продукцией эндогенного g-интерферона, повышением фагоцитарной активности и антителообразования. Глицирризин применяется в лечении хронического репликативного гепатита В. В первый месяц лечения препарат назначают по 40 мл 3 раза в неделю, затем 2 раза в неделю. Терапию глицирризином продолжают не менее года, после чего назначается ИФН.

Амантадин — препарат, широко применяющийся для лечения гриппа. В последние годы он стал использоваться для лечения больных хроническими гепатитами. Амантадин использовался в качестве монотерапии в дозе 1000 мг 2 раза в день в течение 6 месяцев. У 30% больных к концу лечения была достигнута биохимическая ремиссия и у более 50% снизилась виремия. В ряде европейских стран (Австрия, Германия) официально применяются схемы «тройной» терапии хронического гепатита С, в ходе которой наряду с ИФН-α и рибавирином используются препараты амантадиновой группы (амантадин, ремантадин, симметрель, мидантан) в суточной дозе 200 мг.

Тимозин-α — пептид, состоящий из 28 аминокислот, способный модифицировать иммунный ответ организма человека. Используется в клинической практике для лечения «дикого типа» (HBeAg+) HBV-инфекции. Назначается 1 мг тимозина-α 2 раза в день на 6 — 12 месяцев. Однако более целесообразно комбинированное лечение тимозином-α в дозе 1мг 2 раза в день и лимфобластоидным ИФН-α в дозе 3000000 ЕД 3 раза в неделю. После курсового лечения в 1 год эффективность терапии составляет 40 — 73% [1].

Литература

1. Недогода В. В. Фармакотерапия хронических диффузных заболеваний печени // Новые лекарства и новости фармакотерапии. 2000. № 6. С. 3 - 16.
2. Ивашкин В. Т. Терминология хронических гепатитов, реакции отторжения печеночного аллотрансплантата и узловых поражений печени // Русский медицинский журнал. 1995. № 6. С. 26 - 30.
3. Иоаниди Е. А. Клинико-иммунологическая характеристика и наш опыт лечения гемоконтактных вирусных гепатитов // Новые лекарства и новости фармакотерапии. 2000. № 8. С. 3 - 6.
4. Материалы Третьей Российско-Итальянской конференции по инфекционным болезням "Вирусные гепатиты В, С, D: противовирусная терапия на рубеже веков". М., 1999.
5. Ивашкин В. Т. Комбинированное лечение хронического гепатита В // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. № 5. С. 57 - 60.
6. Горбаков В. В. Современные подходы к диагностике и лечению вирусного гепатита С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. № 5. С. 61 - 67.
7. Никитин И. Г., Кузнецов С. Л., Сторожаков Г. И. Уровень сывороточного железа и результаты интерферонотерапии у больных с хроническим гепатитом С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2000. № 3. С. 32 - 36.
8. Соринсон С. Н., Корочкина О. В., Жданов Ю. Е. и др. Острая фаза гепатита С: диагностика, перспективы интерферонотерапии // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999. № 1. С. 40 - 44.
9. Ивашкин В. Т., Маммаев С. Н., Лукина Е. А. Особенности иммунного ответа у больных хроническим гепатитом С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2001. № 3. С. 24 - 30.
10. Павлов Ч. С. Гепатит С: естественное течение и подходы к терапии // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2001. № 3. С. 2 - 6.
11. Никитин И. Г., Сторожаков Г. И. Хронический гепатит С: актуальные вопросы диагностики и лечения // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2001. № 3. С. 7 - 11.
12. Петров В. А., Заболотняя Г. А. Индукторы интерферонов в лечении и профилактике вирусных инфекций // Новые лекарства и новости фармакотерапии. 2000. № 8. С. 7 - 12.
13. Заболотняя Г. А., Петров В. А. Ламивудин в лечении хронического гепатита В // Новые лекарства и новости фармакотерапии. 2000. № 8. С. 13 - 19.

 

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: