 |
Пять моделей высвобождения цитохрома С из митохондрии в процессе апоптоза
|
|
|
|
митохондрия апоптоз цитохром старение
Рисунок 4. Модели высвобождения цитохрома С
МОДЕЛЬ А. Внешняя мембрана митохондрии разрывается в результате набухания, что позволяет цитохрому С и другим белкам выйти из межмембранного пространства. Модель А отображает закрытие анионных каналов (VDAC) и нарушение АТФ-АДФ обмена.
При нормальных условиях протоны, которые накапливаются в межмембранном пространстве в результате переноса электрона посредством работы АТФ-синтетазного комплекса F1F0. Прекращение работы АТФ-синтетазного комплекса приводит к нарушению АТФ-АДФ обмена и накопление протонов в межмембранном пространстве, что способствует увеличению трансмембранного митохондриального потенциала, который ведет клетку к осмотическому набуханию.
МОДЕЛЬ Б. Эта модель предполагает, что поры на мембране митохондрии открываются, вследствие чего внутренняя проницаемость увеличивается и митохондрия набухает от воды и растворенных веществ, которые в неё вливаются через открытые поры.
Bax может заставить эту пору открыться за счет связывания с ANT (аденин-никлеотидным транслокатором) на контакте между внутренней и внешней мембраной или после перемещения во внутренней мембране митохондрии.
МОДЕЛИ С, Д и Е.
Крупные каналы в наружной мембране митохондрии позволяют выходить цитохрому С без повреждения митохондрии.
Эти каналы могут быть образованы только белком Bax (модель С), комплексом Bax + VDAC (модель Д), или может быть липидным каналом или белково-липидным комплексом, образованными после вставки Bax в наружную мембрану митохондрии (модель Е).
Митохондриальная пора
Если пора находится в открытом состоянии, то через нее в митохондрию могут свободно пройти вода и растворенные в ней вещества, что приведет к отеку и разрыву внешней мембраны митохондрии.
|
|
|
Рисунок 5. Возможные компоненты митохондриальной поры (PTP)
Сокращение поры вызывают: ANT (аденин-никлеотидный транслокатор); BPR (переферические рецепторы); VDAC (анион каналы, зависящие от напряжения). Так же, на рисунке обозначены различные «открыватели» (Ca2+, Bax, активные формы кислороды) и «закрыватели» (АТФ, различные кислоты) митохондриальной поры.
Митохондрии и старение
Одна из примечательных особенностей митохондрий – это наличие у них своей собственной ДНК: митохондриальной ДНК. Независимо от ядерной ДНК, каждая митохондрия имеет свой собственный генетический аппарат. Наличие своего собственного ДНК в митохондриях открывает новые пути в исследованиях проблемы старения, которое возможно связано с устойчивостью митохондрий. К тому же мутация митохондриальной ДНК при известных дегенеративных болезнях (Альцгеймер, Паркинсон...) наводит на мысль, что они могут играть особую роль в этих процессах. Из-за постоянного последовательного деления митохондрий, направленного на производство энергии, их ДНК «снашивается».
Когда митохондрии перестают вырабатывать энергию вообще – наступает клеточная смерть (гибнет клетка). Без энергии повреждаются все функциональные системы в организме, потому, что всё в этом мире требует энергии. Истощается запас митохондрий в хорошей форме, уменьшая единственный источник клеточной энергии.
Митохондриальная ДНК в 10 раз чувствительнее к действию свободных радикалов, чем ядерная. Мутации, вызванные свободными радикалами, ведут к дисфункции митохондрий. Но, по сравнению с клеточной, система самовосстановления митохондриальной ДНК очень слабая. Когда повреждения митохондрий значительны, митохондрии самоуничтожаются. Кроме того, одним из наиболее агрессивных факторов, приводящих к стимуляции процесса старения, являются свободные радикалы и другие активные формы кислорода. Один из источников активных форм кислорода – это митохондриальная дыхательная цепь.
|
|
|
Спектр действия активных форм кислорода в клетке довольно широк – повреждение мембранных белков, индукция процессов, идущих в биологических мембранах, инактивация цитозольных ферментов и повреждение митохондриальной и ядерной ДНК.
Заключение
Во взрослом организме апоптоз происходит всё время. Отмирают клетки вольфовых и мюллерова каналов при развитии мочеполовой системы позвоночных; погибает часть нейробластов и гонадоцитов; клетки при метаморфозах насекомых и амфибий; миллионами погибают клетки крови, эпидермиса кожи, тонкого кишечника, фолликулярные клетки яичника после овуляции, клетки молочной железы после лактации. И таких примеров много. Таким образом, биологическая роль апоптоза, или программированной смерти клеток, очень велика: это удаление отработавших свое или ненужных на данном этапе развития клеток, а также удаление измененных или патологических клеток, особенно мутантных или зараженных вирусами.
Если бы процессы апоптоза не были нормой для нашего организма, то это привело бы к тому, что клетки с поврежденной ДНК неконтролируемо делились, приводя к необратимым последствиям. Благодаря апоптозу идет самоочищение организма от больных клеток. Когда по каким-то причинам гибель больных клеток нарушается, начинаются серьезные заболевания, зачастую с летальным исходом. Например, у животных есть белок р53 (р – от английского protein, a 53 – масса молекулы этого белка в килодальтонах). Этот белок называют ''стражем генома''. Он обнаруживает разрывы в длинных тяжах ДНК сначала включает синтез белков репарации (починки) ДНК, а затем, если разрывы не ликвидированы, блокирует деление клетки. Это дает ей шанс исправить геном до того как дефект будет передан дочерним клеткам. Если же клетке не удается справиться с серьезными нарушениями, р53 запускает апоптоз.
Тем самым р53 стабилизирует генетическую структуру клетки, предотвращая появление вредоносных мутаций, в том числе и опухолеродных. Онкогены некоторых вирусов связывают р53 и инактивируют его, а это ведет к освобождению клеточных протоонкогенов, отмене апоптоза и тем самым к накоплению жизнеспособных мутаций в клетке. Такие клетки представляют собой благоприятный материал для образования опухолей.
|
|
|
Основная биологическая роль апоптоза в норме – установление равновесия между процессами разрастания (пролиферации) и гибели клеток, что при сбалансированности их разрастания и апоптоза обеспечивает стабильное состояние организма. Преобладание разрастания над апоптозом приводит к росту тканей, а при относительном усилении апоптоза по сравнению с разрастанием возникает атрофия.
|
|
|
