Патологические желтухи с прямой гипербилирубинемией у новорожденных детей

Различают патологические неонатальные желтухи с прямой гипербилирубинемией, но со стулом обычного цвета (гепатиты, наследственные аномалии обмена веществ), и с обесцвеченным стулом разной степени выраженности (холестатические желтухи).

ПЕРВИЧНЫЕ ГЕПАТИТЫ НОВОРОЖДЕННЫХ имеют, как правило, инфекционный генез, и их относят к врожденным, т.е. инфекционный агент проник к ребенку внутриутробно. Вообще гепатиты, диагностированные в первые три месяца, относят к врожденным.

Идиопатический неонатальный гепатит (ИНГ) – пролонгированная конъюгированная гипербилирубинемия без признаков генерализованного ви­русного заболевания, если исключены верифицируемые инфекционные аген­ты и специфические аномалии об­мена веществ. При биопсии печени у детей с ИНГ находят интенсивную трансформацию гепатоцитов в многоядерные гигантские клетки, и потому заболевание иногда называют неонатальным гигантоклеточным гепатитом. Гигантоклеточная трансформация гепатоцитов не является специфической для какого-то этиологического фак­тора и возникает при разрыве латеральных мембран прилегающих гепатоцитов с последующим снижением количества желчных канальцев и прямой гипербилирубинемией (синдром «исчезновения желчных протоков»). Присутствуют и некрозы гепатоцитов, воспалительная реакция, но они могут быть транзиторными, а гигантоклеточная трансформация гепатоцитов присутствует много месяцев и даже лет. Семейный характер ИНГ встречается у 10-15% больных.

Обычно дети с ИНГ (без или с внутри- или внепеченочными атрезиями и гипоплазиями желчных путей) рождаются без желтухи, она появляется между 2-й и 4-й неделями жизни. Пеленки после мочеиспуска­ния темно-желтые. При типичном течении на 1-2-й неделе появляется обес­цвеченный стул. Интенсивность желтухи и выраженность обесцвеченности стула могут колебаться день ото дня («флюктуирующая» желтуха); постепенно кожа приобретает серовато-зеленоватый оттенок, а стул – глинистый цвет.

Гипербилирубинемия носит обычно смешанный генез, т.е. в крови высоки уров­ни и билирубиндиглюкуронида, и НБ. Увеличивается печень с уплотнением ее края (при пальпации), увеличивается живот (нередко с асцитом), нарушается общее состояние (плохой аппетит, срыгивания, нарушения сосания и глотания, низкая прибавка массы тела, мышечная гипотония, гипорефлексия, вздутие живота, вялость), увеличивается селезенка, нередко возникает геморрагический синдром (следствие низкого синтеза пе­ченью факторов свертывания крови, тромбоцитопении). У отдельных больных в клинической картине могут доминировать признаки холестаза, цитолиза ге­патоцитов, печеночной недостаточности. Уровень альфа-фетопротеина в крови больного зависит от тяжести поражения печени.

Гепатиты идентифицированной этиологии. Врожденный гепатит (ВГ), вы­званный вирусами гепатита В и С, в типичных случаях проявляется желтухой на 2-3-м месяце жизни. Риск развития ВГ, вызванного вирусом гепатита В, зави­сит от того, когда беременная перенесла острый гепатит В (НВ): если в I три­местре беременности, то он составляет 0-10%, если во II – 25%, если в III – 25-75%. Риск НВ-инфекции ребенка резко возрастает, если у матери, помимо НbsAg, во время беременности выявляют и HBcAg или HBV ДНК. Риск гепатита у ребенка в случае заболевания беременной гепатитом С не превышает 5%.

Клиника названных гепатитов практически не отличается от клиники ИНГ, но признаки холестаза обычно либо отсутствуют, либо минимальны.

Врожденные гепатиты, обусловленные другими возбудителями при TORCH-инфекциях:

• Токсоплазменные поражения печени обычно являются нетяжелыми и характеризуются инфильтрацией портальных зон мононуклеарными клетками, наличием гистиоцитов, содержащих токсоплазмы, признаками экстрамедуллярно­го кроветворения с заметным увеличением окрашиваемого железа.

• Синдром врожденной краснухи может сочетаться с врожденными аномалиями, генерализованными вирусными поражениями печени, мозга, лег­ких, сердца и других органов, персистенцией вируса в течение всей дальнейшей жизни больного. Желтуха и спленомегалия появляются в первые дни жизни, активность сывороточных трансаминаз повышена незначи­тельно. При гистологическом исследовании печени обнаруживаются
очаговый некроз гепатоцитов и фиброз портальных трактов, картина гигантоклеточного гепатита. Обычно гепатит полностью разрешается.

• Врожденная цитомегалия протекает у большинства детей бессимптомно. Однако возможно и фульминантное (молниеносное) течение болезни с врожденной желтухой, пурпурой, гепатоспленомегалией, неврологическими и легочными нарушениями. У выживших возможно длительное течение с персистенцией желтухи, гепатомегалии и синдрома «исчезновения желчных протоков». В эпителии желчных протоков и редко в гепатоцитах обнаруживаются внутриядерные включения вируса.

• Вирусы простого герпеса могут привести к фульминантной виремии с появлением в печени очагов некроза при отсутствии гигантских клеток, незначительной воспалительной реакции. Описано развитие фульминантного гепатита и при инфицировании вирусом герпеса VI типа.

• Парвовирусная инфекция И19 может привести к развитию тяжелого гигантоклеточного гепатита, фульминантной печеночной недостаточности и апластической анемии.

Течение врожденного гепатита непредсказуемо. Типичными осложнениями при полном холестазе являются витамин-К-дефицитный геморрагический синдром, витамин-Е-дефицитный синдром (анемия с шиповидными эритро­цитами – акантоцитоз, тромбоцитоз, отеки, парезы, снижение рефлексов), витамин D-дефицитный рахит, гипопротеинемия. Другими осложнениями ВГ могут быть подострый или фиброзирующий хронический гепатит и цирроз пе­чени, портальная гипертензия, острая печеночная недостаточность, прогрессирующая гипотрофия или гипостатура, энцефалопатия, зуд кожи, поражения зубов (гипоплазия эмали – бороздки, окружающие коронки зубов, хлородонтин – желто-зеленый цвет резцов). Спонтанные случаи ИНГ заканчиваются выздоровлением у 65-83%, а семейные – менее чем у 30% больных, в 40% случаев заканчивается смертью на первом году жизни, у 20-40% – развитием хронических заболеваний печени и в оставшихся – выздоровлением.

Токсический гепатит. У новорожденных с сепсисом (особенно часто при коли- и энтерококковом сепсисе) может развиваться желтуха с прямой гипербилирубинемией в структуре полиорганной недостаточности при синдроме сис­темного воспалительного ответа (ССВО). Считается, что под влиянием токси­нов бактерий и тканевой гипоксии при ССВО поражаются гепатоциты, осо­бенно их экскреторная функция. При гистологическом исследовании печени выявляются неспецифические изменения с гипертрофией клеток Купффера и инфильтрацией перипортальных полей, но очаговых гнойных поражений обычно нет.

Как известно, ССВО может быть не только инфекционного генеза. Токсический гепатит может развиться и при выраженных гипербилирубинемиях с НБ (ГБН, сепсис и др.), кишечной непроходимости, длительном парентеральном питании, ишемических некрозах, некротизирующем энтероколите и вообще при тяжелом течении любых инфекций желудочно-кишечного тракта, иметь лекарственный генез. Лекарствами, способствую­щими холестазу, являются: меронем, эритромицин, рифампицин, нитрофураны, каптоприл, тиабендазол, оральные гипогликемические агенты, эстрогены, андрогены.

Несмотря на иногда достаточно высокие уровни НБ в сыворотке крови, подъем активности трансаминаз, щелочной фосфатазы чаще невелик или во­обще отсутствует. Специфического лечения не требуется. Поражение печени обычно проходит бесследно, но нередко в дальнейшем развивается холецистит, окклюзия воротной вены. В остром периоде у желтушных детей с сепсисом хо­лецистит выявляют не всегда.

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА.Дефицит альфа-1-антитрипсина – редкое наслед­ственное заболевание, передающееся по аутосомно-рецессивному типу и приводя­щее к эмфиземе легких у взрослых. У части гомозиготных носителей гена де­фицита альфа-1-антитрипсина в период новорожденности развивается желтуха, по­являются аномальные функциональные печеночные тесты, прямая гипербилирубинемия, а затем и обесцвеченный стул, т.е. картина, аналогичная клинике холестатического гепатита. Диагноз начинает вырисовываться, когда у больного с холестатическим гепатитом обнаруживают отсутствие или резкое снижение (1% и менее) альфа-1-глобулинов при обычной электрофореграмме белков сыворотки крови. Подтверждается диагноз при выявлении отсутствия или резкого сниже­ния уровня альфа-1-антитрипсина. Если заболевание проявилось в неонатальном периоде, то обычно развивается фатальный цирроз печени. Эффективная спе­цифическая терапия не разработана.

Галактоземия – наследственно обусловленная аномалия обмена веществ, приводящая к накоплению в организме галактозы, следствием чего может быть и неонатальная желтуха. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, но может быть связано с аномальным синтезом двух ферментов, приводя­щим к их функциональному дефициту – галактокиназы (катализирует первона­чальное фосфорилирование галактозы) или галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы (ответственна за образование глюкозо-1-фосфата из галактозо-1-фосфата). Частота галактоземии может колебаться в пределах 1:20 000—60 000 новорожденных.

Накопление в крови галактозы или галактозо-1-фосфата определяет развитие гепатотоксичности, умственной отсталости и катаракты (накопление галактиола). Желтуха у тяжелобольных обычно появ­ляется на 2-3-й день жизни, на фоне непрямой гипербилирубинемии; чуть позднее (на 5-6-й день жизни) выявляются гепатомегалия, рвота, большие потери массы тела, летаргия или приступы гипогликемии, приступы судорог и изредка спленомегалия, диарея. В этот момент катаракта еще отсутствует, но в хрусталике можно видеть как бы «тучки», «капли воды». Очень часто у таких детей развивается сепсис, вызванный обычно кишечной палочкой. Этот вариант течения типичен для де­тей с нулевой активностью галактозо-1-фосфатуридилтрансфсразы.

При дру­гих вариантах, когда активность фермента определяется (до 10% от нормы) или при дефиците галактокиназы в периоде новорожденности дети могут выгля­деть здоровыми, и лишь на первом году жизни развиваются катаракта, увели­чение печени с постепенным развитием цирроза, но без умственной отсталос­ти.

Диагноз ставят на основании обнаружения сахара в моче (галактозурия), аминоацидурии, повышения уровня в крови галактозо-1-фосфата или галакто­зы, резкого снижения в эритроцитах активности галактозо-1-фосфатуридил-трансферазы или галактокиназы. В сомнительных случаях делают нагрузку га­лактозой, обследуют родителей –у них родителей активность упомянутых фермен­тов в эритроцитах снижена до 50%.

Лечение основано на кормлении безмолочными смесями, т.е. не содержащими лактозу (дисахарид, состоящий из галактозы и глюкозы).

Синдромы Дубина-Джонса и Ротора распознаются у новорожденных очень редко. Оба наследуются по аутосомно-рецессивному типу и сопровождаются умеренным повышением прямого билирубина, некоторым увеличением пече­ни при отсутствии кожного зуда, заметным увеличением экскреции с мочой копропорфиринов. Распространены на Среднем Востоке.

При синдроме Дуби­на-Джонса имеется дефицит каналикулярной секреции БДГ. При биопсии пе­чени находят коричнево-черные гранулы в печени, которые по ряду характери­стик напоминают меланин. Экскреция желчных солей не нарушена, поэтому зуда у больных нет. У лиц с синдромом Ротора накопления пигментов в печени не обнаруживается. Про­гноз при обоих синдромах – благоприятный

Синдром «сгущения желчи» может осложнять течение любой желтухи с гиперпродукцией билирубина, а также длительное парентеральное питание, при­водящее к нарушению энтерогепатогенной циркуляции желчных кислот с по­следующим уменьшением образования желчи, ее стазу и сладжу с образовани­ем камней. Характерный признак – появление обесцвеченного стула у ребенка с неконъюгированной гипербилирубинемией и повышение уровня БДГ более 25 мкмоль/л. Холестаз редко бывает полным и длительным. Обычно через 1-4 дня он исчезает либо спонтанно, либо под влиянием терапии (дуоденаль­ное зондирование, в том числе «слепое», физиотерапия, холекинетики). Про­воцирующими факторами могут быть обезвоживание, назначение фуросемида, макролидов, анаболических гормонов.