Роль механического стресса

Механизмы патологического рубцевания: роль миофибробластов и современные разработки.

Резюме

Миофибробласты играют ключевую роль в процессе заживления ран, способствуя закрытию раны и отложению матрикса. Обычно эти клетки исчезают из грануляционной ткани путем апоптоза после закрытия раны, но при определенных обстоятельствах они сохраняются и могут способствовать патологическому формированию рубца. Дифференцировка и апоптоз миофибробластов модулируются как цитокинами, механическим стрессом, так и межклеточными и клеточно-матриксными взаимодействиями в более широком смысле. Репарация ткани позволяет тканям и органам восстановить, по крайней мере частично, функциональный свойства, которые были утрачены благодаря травме или заболеванию. Эмбриональные кожные раны заживают без рубцевания или фиброза, в то время как репарация кожных ран у взрослых всегда приводит к формированию рубца, который может иметь функциональные или эстетические последствия, например, как в случае формирования гипертрофических рубцов. Репарация кожных ран включает точный процесс ремоделирования, особенно в дермальном компартменте, в котором центральную роль играют фибробласты/миофибробласты. Эта статья рассматривает происхождение миофибробластов и их роль при нормальном и патологическом заживлении ран. Эта статья фокусируется на заживлении травматических ран кожи, но в основном те же самые механизмы используются при других физиологических и патологических условиях. Заживление ткани в других органах оценивается путем сравнения, а также реакцией стромы, ассоциированной с раком. Обсуждаются новые подходы к терапии ран/рубцов.

 

Дифференцировка миофибробластов и формирование грануляционной ткани

Процесс заживления ран проходит три перекрывающихся динамических фазы. Воспалительная фаза инициируется повреждением капилляров, которое приводит к формированию сгустка крови, состоящего из фибрина и фибронектина. Этот временный матрикс заполняет тканевой дефект и делает возможным приток эффекторных клеток. Тромбоцитыв, коорые присутствуют в тромбе, высвобождают многочисленные цитокины, которые участвуют в привлечении воспалительных клеток, фибробластов и эндотелиальных клеток. За воспалительной фазой следует фаза пролиферации, в которой активный ангиогенез создает новые капилляры, обеспечивая доставку питательных вещество к месту раны, особенно чтобы поддержать пролиферацию фибробластов. Фибробласты, присутствующие в грануляционной ткани, активируются и приобретают фенотип, подобный гладкомышечным клеткам, затем начинает относится к миофибробластам. Миофибробласты начинают синтезировать и откладывать компоненты внеклеточного матрикса (ВКМ), которые замещают временный матрикс. Также они имеют сократительные свойства, опосредованные альфа-гладкомышечным актином, организованным в пучки микрофиламентов или стресс-фибриллы. Дифференцировка миофибробластов или миофибробластических клеток начинается с появления протомиофибробласта, стресс-фибриллы которого содержат только бета- и гамма-цитоплазматический актин. Протомиофибробласты могут развиться в дифференцированные миофибробласты, стресс-фибриллы которых содержат альфа-гладкомышечный актин. Третья фаза заживления – формирование рубца – включает постепенное ремоделировние грануляционной ткани и реепителизацию. Этот процесс ремоделирования в основном опосредуется протеолитическими ферментами, особенно матриксными металлопротеиназами (ММР) и их ингибиторами (TIMP, тканевые ингибиторы металлопротеиназ). Действительно, реепителизация значительно замедляется и контрация раны и формирование миофбробластов уменьшается у MMP-9KO и MMP-13KO мышей. Коллаген3 типа, основной компонент грануляционной ткани, постепенно замещается коллагеном 1 типа, основным структурным компонентом дермы. Также снова появляется эластин, который способствует эластичности кожи и который отсутствует в грануляционной ткани. В фазе разрешения плотность клеток нормализуется благодаря апоптозу сосудистых клеток и миофибробластов.

 

Роль трансформирующего фактора роста бета-1 в дифференцировке миофибробластов

Различные цитокины и факторы роста исследовались на предмет их роли в заживлении ран. TGF-b1. мощный индуктор дифференцировки миофибробластов, прямо действует на формирование грануляционной ткани и активацию фиброгенных клеток. Помимо его специфической индукции экспрессии альфа-гладкомышечного актина, TGF-b1 стимулирует отложение ВКМ. TGF-b1 не только индуцирует синтез ВКМ (особенно фибриллярный коллаген и фибронектин), но также уменьшает активность ММР благодаря тому, что стимулирует экспрессию TIMP. Влияние TGF-b1 на дифференцировку миофибробластов требует ED-A-фибронектина, иллюстрируя важную роль компонентов ВКМ на активность растворимых медиаторов. Недавно было показано, что ED-A-фибронектин мндуцирует активность легочных фибробластов посредством связывания a4b7-интегринового рецептора и MAPK/Erk 1/2-зависимого сигналлинга; однако. этот интегрин не экспрессируется дермальными фибробластами подчеркивая тот факт, что специфические механизмы вовлечены в различные популяции фибробластов.

 

Роль механического стресса

Активность миофибробластических клеток зависит от механического окружения, будучи модулированна сократительными свойствами этих клеток и их тесными отношениями с ВКМ. признаки миофибробластичесой дифференцировки, такие как стресс-фибриллы. ED-A-фибронектин и экспрессия альфа-гладкомышечного актина наиболее рано появляется в грануляционной ткани, подвергнутой повышенному влиянию механического напряжения, благодаря шинированию полнослойных ран плазминовым каркасом. Более того, фибробласты, культивируемые на субстратах переменной жесткости, приминают различные фенотипы, мягкие поверхности ассоциированы с недостатком стресс-фибрилл. Более того, усилия сдвига, приложенные создаваемые потоком жидкости, могут индуцировать продукцию TGFb-1 и дифференцировку фибробластов, культивируемых в коллагеновых гелях при отсутствии других внешних стимулов, таких как обработка цитокинов. Как обсуждается ниже, все эти процессы подразумевают диалог между эпидермальными клетками и соединительными клетками, которые появляются, чтобы определить нормальную или патологическую природу репарации ткани.

 

Источник миофибробластов

Миофибробласты могут происходить из различных клеточных типов, но большинство проистекает из локально привлеченных фибробластов соединительной ткани. Заметная фенотипическая гетерогенность фибробластических клеток была отмечена в соединительной ткани. Различные субпопуляции находятся в различных локализациях в органах и демонстрируют специфические свойства активации и деактивации. в дерме было идентифицировано по крайней мере три субпопуляции, а именно поверхностные дермальные фибробласты, ретикулярные фибробласты, которые располагаются в глубоких слоях дермы, и фибробласты ассоциированные с волосяными фолликулами. При раздельном культивировании эти субпопуляции демонстрируют существенные различия. Перициты также вовлечены как в нормальную. так и в патологическую репарацию ткани. При кожном системном рассеянном склерозе микрососудистые перициты представляют собой связь между микрососудистым повреждением и фиброзом благодаря трансдифференцировке в миофибробласты. Эндотелиальные клетки недавно были идентифицированы как возможный источник опухолевых (мио)фиброблатостов. Также сообщалось о многих исследованиях, предполагающих, что эпителиально-мезенхимальная трансдифференцировка незлокачественных эпителиальных и эпителиальных раковых клеток – это основной источник фиброз- и опухоль-ассоциированных миофибробластов. Более того участие локальных мезенхимальных стволовых клеток в репарации ткани представляется весьма вероятным. Эти мезенхимальные стволовые клетки описаны в дермальной оболочке, которая окружает волосяной фолликул, с которыми соприкасаются эпителиальные стволовые клетки. Они вовлечены в регенерацию дермального сосочка и могут становиться миофибробластами в ответ на повреждение. Очаги, содержащие как эпителиальные стволовые клетки, так и мезенхимальные стволовые клетки, могут составлять кооперативную нишу. Недавние исследования наводят на мысль, что мезенхимальные стволовые клетки из подкожного жира ответственны за накопление коллагена в рубце. Костномозговые мезенхимальные стволовые клетки, которые являются негематопоэтическими клетками-предшественниками, также содействуют пополнению и регенерации соединительной ткани благодаря приживлению стволовых клеток и дифференцировке миофибробластов заживающих ран. приживление в поврежденных органах модулируется тяжестью повреждения. Интересно отметить, что внутривенно введенные мезенхимальные стволовые клетки показывают очень низкую приживляемость в здоровых органах. Для оценки онтогенеза раневых фибробластов мыши дикого типа получили пересадку костного мозга от трансгенных доноров, экспрессирующих репортерные гены (люциферазу и бета-галактозидазу) под транскрипционным контролем промотора/энхансера альфа2-цепи коллагена 1 типа. После индукции грануляционной ткани в мышах-реципиентах были использованы количественная полимеразная цепная реакция с обратной транскриптазой и гистохимия/иммуногистохимия для изучения экспрессии трансгенной люциферазы, и результаты показали, что костномозговые клетки были привлечены к месту повреждения и участвовали в отложении ВКМ. Циркулирующие клетки, называемые фиброцитами, также вовлечены в процесс репарации ткани. Фиброциты входят в поврежденную ткань вместе в воспалительными клетками и приобретают миофибробластический фенотип. фиброциты привлекаются к местам ожога, где они стимулируют местный воспалительный ответ и продуцируют белки ВКМ, способствуя тем самым формированию гипертрофического рубца.

 

 

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: