Главная | Обратная связь | Поможем написать вашу работу!

Биоизостерические перемещения

Методические рекомендации для практических занятий

Тема: Современные методы усовершенствования структуры лидера. Биоизостерические перемещения. Конформационные ограничения. Пролекарства.

Курс: 4

Специальность: 5В110300 - «Фармация»

Шымкент

Обсуждены на заседании кафедры

Протокол № от 2017г.

Утверждены зав. кафедрой ______________ проф. С.К. Ордабаева.

Цель: формирование у студентов теоритических знаний по вопросам современных методов усовершенствования структуры лидера

Задачи обучения:

• современные методы усовершенствования структуры лидера;

• сформировать у студентов знания по вопросамбиоизостерического перемещения иконформационные ограничения. Пролекарства;

Основные вопросы темы:

1. Современные методы усовершенствования структуры лидера (общие принципы).

2. Биоизостерические перемещения.

3. Конформационные ограничения

4. Пролекарства.

Методы обучения и преподавания: Контроль знаний, практическая работа в виде семинара

Объекты изучения:

На проведение практического занятия отводится 100 минут, которые распределены следующим образом:

№ п/п	Этапы занятия	Время, мин
	Исходный контроль знаний по теме занятия
	Семинар по теме занятия
	Контроль знаний по теме практического занятия
	Подведение итогов (выставление оценок)

Информационный блок

Современные методы усовершенствования структуры-лидера

Процесс поиска кандидата в ЛС носит спирально-циклический характер. Из БАВ, выявленных в ходе первичного скрининга, отбирают промежуточный лидер. Это вещество, как правило, не может сразу удовлетворять всем требованиям, предъявляемым к кандидату в ЛС, а нуждается в дальнейшем усовершенствовании. Прежде всего, речь идет об устранении имеющихся в нем недостатков, таких как низкая специфичность, метаболическая и химическая нестабильность, острая токсичность, низкая биодоступность, неудовлетворительная растворимость или даже отсутствие новизны структуры, исключающее возможность его патентной защиты. В результате модификации лидирующей структуры появляются новые соединения, которые проходят аналогичный цикл и из них отбирается следующий лидер. Эта процедура повторяется до тех пор, пока полученное вещество не будет удовлетворять всем критериям, предъявляемым к кандидату в ЛС.

В поиске и усовершенствовании стуктуры лидера существуют два подхода: «рациональный» и «нерациональный». Оба подхода одинаково широко используются в современной медицинской химии и имеют свои сферы применения. «Нерацинальный» подход в отборе лидера связан с синтезом и проверкой большого количества соединений. Еще в начале 90-х гг. он рассматривался большинством специалистов как интеллектуально непривлекательный. Однако с появлением тотального скрининга и комбинаторного синтеза отношение к нерациональному подходу в поиске и отборе лидирующих структур резко изменилось. «Рациональные» методы конструирования ЛВ наиболее эффективны тогда, когда поиск проводят в ряду синтетически трудно доступных соединений.

Присозданий ЛВ, способных воздействовать на определенную биологическую мишень, возможны 4 варианта состояния начальной информации.

· нет сведений о строении мишени и нет данных о том, какие соединения могут с ней взамодействовать. В этом случае единственно возможным будет подход, связанный с проверкой большого количества соединений самого разнообразного строения. Это «нерациональный» - эмпирический поиск, и успех его зависит от возможностей скрининга и от количества «просеянных» веществ;

· нет сведений остроений мишени, но есть данные о том, какие соединения могут выступать в качестве лигандов, связываясь с таким рецептором. В этом случае обычно известны определенные корреляции «структура-действие» и можно проводить более - менее направленный поиск новых веществ или модифицировать уже известные активные молекулы;

· есть данные о строении мишени, полученные как правило, на основе рентгено-структурных исследований. Можно вести направленный подбор лигандов, и в процессе такого подбора выявить структуру активного центра этой мишени;

· известны и строение активного центра, и лигандов, связывающихся с ним. При этом можно вести исключительно направленный поиск структур. Во многих случаях речь обычно уже идет о создании ЛС нового поколения и модификация их осуществляется «рационально».

Существуют три стандартных пути усовершенствования лидирующих структур:

Ø биоизостерические перемещения;

Ø конформационные ограничения;

Ø формирование пролекарств.

В литературе наиболее широко освещены методы биоизостерических перемещений. Методология конформационных ограничений раскрыта мене подробна. По пути создания пролекарств специалисты обычно идут тогда, когда необходимо усовершенствовать фармакокинетические параметры, повысить биодоступность при приеме внутрь или повлиять на способность вещества проникать через ГЭБ.

Биоизостерические перемещения

Изостерами называют заместители или группы, которые имеют одинаковый размер или объем. Концепцию химическогоизостеризма впервые выдвинул L. Langmuir в 1919 г. Он обратил внимание на подобие физико-химических свойств атомов, групп, радикалов и молекул со схожими электроннымим структурами. Согласно L. Langmuir, сходство наиболее выражено у атомов, расположенных в периодической системе в одной подгруппе друг под другом. Это объясняется идентичностью внешних электронных оболочек, не слишком большими различиями в размерах атомов и их массах. В меньшей степени схожи между собой соседние атомы в горизонтальных рядах или находящиеся в одной и той же подгруппе, но расположенные через три ряда.

Конформационные ограничения. Этот вид структурной перестройки молекулы направлен на сохранение неизменными всех связывающихся с рецептором функциональных групп, и в то же время стремится зафиксировать их в «активной» конформации. Конформационные ограничения являются очень мощным инструментом оптимизации структуры лидера. Для достижения фиксированнойконформации существуют следующие пути:

· введение метильной группы, что стерически ограничивает свободное вращение связи;

· использование внутримолекулярной Н-связи;

· введение ненасыщенной связи, что фиксирует относительное положение геминальных и вицинальных заместителей;

· циклизация, что превращает заместители в эндоциклические или оставляет их экзоциклическими.

В результате реализации конформационных ограничений можно достичь:

· выделения из общей структуры «фармакофора»;

· повышения селективности в связывании с рецептором;

· повышения аффинностивзамодействия;

· выявления структуры антагониста;

· повышения химической стабильности;

· мимикрированиятретичнойструтуры белка;

· выявления нового оригинального структурного типа.

Принцип создания лекарственных вещества на основе естественных метаболитов. Лекарственные средства при поступлении в организм под действием ксенобиотиков (ферменты, защищающие организм от чужеродных веществ) превращаются в метаболиты, а не сами препараты. В этом случае лекарственный препарат называют пролекарством, которое само по себе не обладает лечебным эффектом, но имеет такие структурные элементы, которые позволяют ему легкопреодолевать в организме защитные барьеры и точно доставляться в больной орган. При попадании в биомишень это пролекарствометаболизируется и превращается в истинное лекарство.

Считается, что почти четвертая часть всех новых лекарственных средств вводится в виде пролекарств. Например, кодеин оказывает обезболивающее действие благодаря превращению в организме в морфин.

Азидотимидин – лекарство против СПИДа – вводится как пролекарство в виде фосфатидилпроизводного, фосфолипидная форма которого лучше проникает через липидные оболочки макрофагов и накапливается там же, где обычно концентрируются и вирусы иммунодефицита человека. Это лекарство, гидролизуясь в макрофаге до довольно токсичногодля организма человека азидотимидина, действует, таким образом, только на зараженные иммуннные клетки.

Литература:

основная:

1. Орлов В.Д., Липсон В.В., Иванов В.В. Медицинская химия.- Харьков: Фолио, 2005.-461с.

2. Граник В.Г. Основы медицинской химии.-М.: Вузовская книга, 2001.-384с.

3. Митерев В.А. Медицинская химия: учеб. пособие.-Алматы: Эверо, 2013.

4. Реметова Н.С., Митерев В.А. Медицинская химия.- Эверо, 2013.

5. Арыстанова Т.А. Общая фармацевтическая химия/Учебное пособие.-Алматы: Эверо.-2013.-238с.

6. Арыстанова Т.А. Фармацевтическая химия, том I: -Алматы, изд. «Эверо», 2015.-572с.

7. Арыстанова Т.А. Фармацевтическая химия, том II: -Алматы, изд. «Эверо», 2015.-640с.

8. Арзамасцев А.П.. Фармацевтическая химия: учебное пособие, 3-е изд., испр.-М.:ГЭОТАР-Медиа.-2006.-640 с.

9. Анализ лекарственных смесей / Арзамасцев А.П., Печенников В.М., Родионова Г.М. и др.-М.: Компания Спутник +.-2000.-275 с.

10. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. В 2-х ч: учебное пособие, 4-е изд., перераб. и доп.-М.: МЕДпресс-информ.-2007.-624 с.

11. Государственная фармакопея Республики Казахстан.-Алматы: Издательский дом «Жибек жолы».-2008.-Том 1.-592 с.

12. Государственная фармакопея Республики Казахстан.- Алматы: Издательский дом «Жибек жолы».-2009.-Том 2.-804 с.

13. Государственная фармакопея Республики Казахстан.- Алматы: Издательский дом «Жибек жолы».-2014.-Том 3.-729 с.

14. Ордабаева С.К. Анализ лекарственных препаратов, производных ароматических соединений.-2012.-770 с.

15. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии: Аксенова Э.Н., Андрианова О.П., Арзамасцев А.П. и др.- М.:Медицина.-2001.- 384 с.

16. Раменская Г.В. Фармацевтическая химия: учебник-М.:БИНОМ. Лаборатория знаний, 2015.-467с.

дополнительная:

1. Арыстанова Т.А., Ордабаева С.К. Стандартизация лекарственных средств. Учебное пособие. – Алматы.-2002.- 98с.

2. Государственный реестр лекарственных средств.-Москва.-2001.-1277 с.

3. Вартанян Р.С. Синтез основных лекарственных средств.- М.: Медицинское информационное агенство, 2005.-845с.

на казахском языке*

1. Арыстанова Т.А. Жалпы фармацевтикалық химия. Оқу құралы.-Алматы:Эверо.-2013.-286б.

2. Қазақстан Республикасының Мемлекеттік фармакопеясы.-Алматы: «Жібек жолы» баспа үйі.-2008.-1 Т.-592 б.

3. Қазақстан Республикасының Мемлекеттік фармакопеясы.-Алматы: «Жібек жолы» баспа үйі.-2008.-2 Т.-792 б.

4. Қазақстан Республикасының Мемлекеттік фармакопеясы.-Алматы: «Жібек жолы» баспа үйі.-2014.-3 Т.-709 б.

5. Бейсенбеков А.С. Фармацевтикалық химия оқулығы.-Алматы.- 1999.-440 б.

Воспользуйтесь поиском по сайту: