 |
Диагностика и скрининг гипотиреоза
|
|
|
|
Современные концепции диагностики и лечения гипотиреоза у взрослых
Фадеев В.В., Кафедра эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова
Об актуальности проблемы гипотиреоза в клинической практике врачей абсолютно любых специальностей говорить не приходится. Гипотиреоз является одним из самых частых заболеваний эндокринной системы. По данным некоторых эпидемиологических исследований в отдельных группах населения распространенность субклинического гипотиреоза достигает 10 — 12% [16]. В последнее десятилетие появилось большое число работ, посвященных проблеме гипотиреоза, которые преобразили наши взгляды на всю патологию ЩЖ. В первую очередь, это связано с внедрением в клиническую практику современных препаратов тиреоидных гормонов. Действительно, на фоне относительно мало обременительного приема этих препаратов, гипотиреоз становится для пациента, по сути, не болезнью, а образом жизни, который практически не подразумевает особых ограничений. Так, гипотиреоз, по современным представлениям, перестал рассматриваться как осложнение оперативного лечения болезни Грейвса и терапии 131I, фактически став их целью. Наряду с этим, гипотиреоз остается единственным неопровержимым и жизненно необходимым показанием для назначения препаратов тиреоидных гормонов. При отсутствии гипотиреоза назначение этих препаратов либо имеет альтернативу, либо признается не всеми исследователями в качестве лечения выбора.
Диагностика и скрининг гипотиреоза
Диагностика гипотиреоза, то есть доказательство факта снижения функции ЩЖ, проста, весьма конкретна и доступна. Она подразумевает определение уровня ТТГ и Т4, при этом обнаружение изолированного повышения ТТГ свидетельствует о субклиническом гипотиреозе, а одновременное повышение уровня ТТГ и снижение уровня Т4 — о явном или манифестном гипотиреозе. Значительно большую проблему представляет собой определение показаний для проведения этого исследования, поскольку хорошо известно, что клиническая картина гипотиреоза крайне неспецифична: даже “явные симптомы” могут не найти подтверждения при гормональном исследовании, наряду с этим, явный гипотиреоз, сопровождающийся значительным повышением уровня ТТГ, иногда протекает бессимптомно. Если говорить о субклиническом гипотиреозе, то он, в подавляющем большинстве случаев, вообще не имеет проявлений, которые бы позволили его заподозрить. Сопоставив эти факты с тем, что по данным многих проспекивных исследований даже субклинический гипотиреоз может иметь достаточно серьезные последствия [ обзор литературы 1], возникнет закономерный вопрос о целесообразности широкого использования гормонального исследования у лиц, не предъявляющих никаких жалоб, то есть о скрининге гипотиреоза у взрослых. Эту концепцию поддерживают получившие большой резонанс рекомендации Американской тиреоидологической ассоциации 2000 года. Последняя рекомендует скрининговое исследование уровня ТТГ у всех взрослых в возрасте старше 35 лет с интервалом в 5 лет [10]. Если обратиться к тексту этих рекомендаций, то необходимость скрининга обосновывается тем, что он отвечает общим критериям, которые обосновывают целесообразность популяционного скрининга:
|
|
|
Распространенность различных нарушений функции ШЖ значительна.
Явный гипотиреоз и тиреотоксикоз имеют хорошо известные неблагоприятные последствия для здоровья. Наряду с этим субклинический гипотиреоз имеет тенденцию прогрессировать до манифестного, особенно у лиц с циркулирующими антителами к ЩЖ. Кроме того, субклинический гипотиреоз может быть ассоциирован с обратимой на фоне заместительной терапии гиперхолестеринемией, особенно в тех случаях, когда уровень ТТГ превышает 10 мМЕ/л; у части пациентов субклинический гипотиреоз сопровождается рядом обратимых симптомов, в том числе когнитивными нарушениями. Субклинический тиреотоксикоз у пожилых лиц сопровождается повышенным риском мерцания предсердий и снижения минеральной плотности костной ткани, особенно если речь идет о женщинах постменопаузального возраста.
|
|
|
Определение уровня ТТГ является точным, широко доступным, надежным и относительно недорогим тестом для диагностики любых вариантов нарушения функции ЩЖ.
Имеются эффективные методы лечения как гипотиреоза, так и тиреотоксикоза.
В исследовании Danese M.D. et al [7] изучалась экономическая эффективность скрининга гипотиреоза у взрослых с учетом стоимости скринига и экономической выгоды от раннего назначения L-T4. Исследовался показатель стоимости QALY — год сохраненной жизни, взвешенный по качеству (Quality Adjusted Life Years — годы жизни с сохраненным качеством). При этом выяснилось, что соотношение затраты — эффективность скринингового определения уровня ТТГ у всех людей старше 35 лет составили $9,223 за QALY для женщин и $22,595 для мужчин. Этот показатель оказался наиболее оптимальным для пожилых женщин (<$5000 за QALY). Указанное соотношение затрат и эффективности значительно не отличается от стандартных, принятых в клинической медицине скрининговых процедур.
Таким образом, группой населения, в отношении которой чаще всего обсуждается целесообразность скринига гипотиреоза являются женщины в возрасте старше 35 — 50 лет. Обследование мужчин какой-либо возрастной группы обсуждается редко и при этом всегда оговаривается его меньшая эффективность. Подчеркнем, что в данном случае мы имеем в виду скрининговое обследование без каких-либо клинических показаний и факторов риска гипотиреоза — в последнем случае целесообразность определения уровня ТТГ очевидна.
Следует заметить, что на сегодняшний день, то есть в ситуации, когда скрининг на гипотиреоз у взрослых еще не получил распространения, определение уровня ТТГ является наиболее часто проводимым гормональным исследованием. Так, по данным рынка тест-систем для определения уровня ТТГ в Великобритании с население 59 млн. человек, ежегодно производится около 9 — 10 млн. определений уровня этого гормона [11]. Стоящая несколько особняком проблема скрининга на нарушения функции ЩЖ у беременных женщин обсуждалась в наших прошлых публикациях [2].
|
|
|
Заместительная терапия
Гипотиреоз явился первым эндокринным заболеванием, при котором стала использоваться заместительная терапия. До середины ХХ века лечение гипотиреоза подразумевало назначение пациентам экстрактов ЩЖ животных. Эти препараты, в которых практически невозможно было точно дозировать содержание тиреоидных гормонов, не могли в достаточной мере обеспечивать стойкий эутиреоз, а само их назначение сопровождалось существенными трудностями. Здесь хотелось бы сделать акцент на одном важном положении, которое, на наш взгляд, продолжает определять подходы к патологии ЩЖ в нашей стране. Дело в том, что большая часть представлений, которые сейчас многими рассматриваются как традиционные, формировались в период, когда еще не было современных препаратов левотироксина (L-T4). В этой связи, в отношении любого заболевания ЩЖ, даже такого тяжелого как рак, существовал и, к сожалению, продолжает существовать постулат (часто подсознательный) о том, что гипотиреоз — является тяжелым, если не сказать фатальным осложнением этих заболеваний (например, аутоиммунного тиреоидита) или методов их лечения (болезни Грейвса, рака, многоузлового зоба). Безусловно, такой подход был вполне оправдан в ситуации, когда в распоряжении эндокринологов был один только экстракт ЩЖ животных. Появление точно дозированных синтетических препаратов тиреоидных гормонов в корне изменило представление о лечении заболеваний ЩЖ. Тем не менее, до настоящего времени приходится сталкиваться с подходами, при которых сами по себе лечебные вмешательства, направленные, по мнению их разработчиков, на предотвращение гипотиреоза (иммуносупрессоры, глюкокортикоиды и плазмаферез при АИТ) или на сохранение эутиреоза (органосохраняющие операции при раке, «экономные» резекции ЩЖ при болезни Грейвса), оказываются в сотни раз опаснее (рецидив тиреотоксикоза, метастазирование рака и т.д.), чем гипотиреоз, который, на фоне приема современных препаратов L-Т4, становится для пациента, как указывалось, не заболеванием, а образом жизни. Современные точно дозированные синтетические препараты L-Т4 по структуре не отличаются от Т4 человека и позволяют легко и эффективно поддерживать стойкий эутиреоз на фоне их приема всего один раз в день. В ряду других эндокринных заболеваний, требующих хронической заместительной терапии (сахарный диабет 1 типа, надпочечниковая недостаточность, дефицит гормона роста, гипопаратиреоз и др.), терапия L-Т4 при гипотиреозе справедливо считается «золотым стандартом». Для этого есть несколько причин:
|
|
|
Простота диагностики гипотиреоза (в большинстве случаев, достаточно одного только определения уровня ТТГ);
Единственной жизненноважной функцией ЩЖ является продукция тиреоидных гормонов;
Суточный ритм секреции у тиреоидных гормонов практически отсутствует (вариация ото дня ко дню менее 15%), в связи с чем, ежедневный прием L-Т4 в одной и той же легко моделирует их эндогенную продукцию;
Стабильность потребности организма в тиреоидных гормонах (редкими ситуациями, в которых требуется изменение подобранной дозы L-Т4, являются выраженная динамика массы тела, беременность и параллельное назначение некоторых лекарственных препаратов);
Высокая биодоступность L-Т4 при пероральном приеме;
Длительный период полужизни L-Т4 в плазме (около 7 суток);
Наличие точного критерия (уровень ТТГ), который в полной мере отражает качество компенсации гипотиреоза в течение длительного срока (около 2 — 3 месяцев);
Относительная дешевизна препаратов L-Т4;
Качество жизни пациентов с гипотиреозом, постоянно получающих заместительную терапию L-Т4, практически не значительно отличается о такового для лиц без гипотиреоза.
Последнее положение получило подтверждение как многолетней клинической практикой, так и длительными проспективными исследованиями. Так в популяционное исследование Peterson K., et al [14], которое продолжалось на протяжении 12 лет (с 1968-69 по 1980-81 годы) были включены 1462 женщины среднего возраста, среди которых 29 в течение 1-28 лет получали заместительную терапию L-Т4 по поводу гипотиреоза. В исследовании при помощи анкетирования оценивались риск развития инфаркта миокарда, сахарного диабета, инсульта, рака и смерти от любой причины, а также качество жизни. В итоге было показано, что продолжительность и качество жизни, а также риск развития основных заболеваний, определяющих эти показатели, не отличались у женщин с гипотиреозом, получавших терапию L-Т4 и в контрольной группе (n = 968).
|
|
|
Эти данные во многом и определяют развитие современной тиреоидологии и через их призму необходимо смотреть на многие заболевания ЩЖ. Так, если гипотиреоз в 40 — 70-е годы рассматривался как одно из осложнений лечения болезни Грейвса (операции или 131I), в настоящее время, большинство исследователей считают его целью лечения, поскольку риск, который несет с собой рецидив тиреотоксикоза (а тем более, повторное оперативное вмешательство), несоизмерим с тем дискомфортом, который обусловлен необходимостью ежедневного приема L-T4. Именно эти данные позволили внедрить в клиническую практику во всем мире алгоритм лечения высокодифференцированного рака ЩЖ, подразумевающий полное удаление из организма тиреоидной ткани (удаление всей железы и аблативная терапия I-131).
Важные данные, открывающие большие перспективы для дальнейших исследований, были получены в крупном исследовании, выполненном P. Saravanan et al (2002) в Великобритании [15]. В него был включён 961 пациент, которые на протяжении как минимум 4 месяцев получал терапию L-T4. При помощи компьютерной программы из популяции, проживающей в этом же регионе (63000 человек; L-T4 получали 1,5%), в контрольную группу по парному принципу были отобраны лица аналогичные по полу и возрасту. Всем 1922 включенным в исследование были отправлены небольшие, напечатанные на нескольких страничках, вопросники, представляющие собой укороченную форму «Анкеты общего состояния здоровья» (General Health Questionnaire — GHQ-12), которая направлена на выявление минимальный психических расстройств, а также состоящую из 12 вопросов специальную «Тиреоидологическую анкету» (Thyroid symptom questionnaire — TSQ). Данные о последнем уровне ТТГ у пациентов были получены из лабораторий, в которых они обычно сдавали кровь. В результате оказалось, что по 36-бальной шкале GHQ средний бал у пациентов, получающих L-T4, составил 12,1, в группе пациентов с компенсированным гипотиреозом — тоже 12,1, тогда как в контрольной группе — 11,4 (p = 0,03 и 0,01 по сравнению с контрольной соответственно), что свидетельствует о худших результатах тестирования у пациентах, получающих L-T4. Аналогичным образом, по данным тестирования TSQ у пациентов, получающих L-T4, были выявлены худшие показатели (12,6; 12,8 и 11,5 баллов соответственно; p < 0,001). Авторы делают вывод о том, что у пациентов, получающих заместительную терапию L-T4, даже в ситуации, когда при этом достигается компенсация гипотиреоза, показатели общего самочувствия несколько ниже, чем в контрольной группе пациентов без гипотиреоза. Разбирая это исследование можно привести несколько объяснения полученным результатам. Во-первых, в группу пациентов, получающих терапию L-T4, могли попасть пациенты без гипотиреоза, поскольку авторы не приводят в статье информации о том, что факт постановки диагноза в каждом отдельном случае верифицировался. У лиц же без гипотиреоза сам факт приема L-T4 может снижать качество жизни и это не будет связано со снижением функции ЩЖ. С другой стороны, учитывая высокую распространенность гипотиреоза, в контрольную группу, об определении уровня ТТГ в которой не указывается, могло попасть некоторое число лиц с гипотиреозом. Кроме того, следует отметить, что заполненные анкеты прислали только 62% пациента, получающего L-T4. В связи с этим, можно предположить, что более охотно это делали пациенты, неудовлетворенные своим состоянием и фактом приема L-T4. Далее, в 10,6% случаев речь шла о гипотиреозе, развившемся после операции, в 17,7% — после терапии I131, а в 0,1% случаев — после использование обоих этих методов лечения. То есть у части пациентов гипотиреоз развился после перенесенного тиреотоксикоза, который сам по себе мог привести к существенным нарушениям. Тем не менее, исследование R. Saravan et al (2002) представляет безусловный интерес, поскольку, вероятно, свидетельствует о том, что заместительная терапия гипотиреоза еще не достигла идеала, хотя качество жизни пациентов отличается от людей без гипотиреоза лишь немногим. В связи с этим дальнейшие исследования этой проблемы представляются весьма актуальными. На наш взгляд, существенный вклад в проблему снижения качества жизни пациентов с гипотиреозом, даже тех, которые вполне адекватно компенсированы, вносят социальные факторы, в первую очередь общий уровень медицинской помощи, который может «снизить качество жизни» и у здорового человека и культурный уровень отельных пациентов, который оказывает существенное влияние на отношение человека к своей болезни. Кроме того, судя по всему, достаточно сложно отличить, что именно у пациента снижает качество жизни — несовершенство заместительной терапии или осознание самого факта необходимости постоянного приема гормонального препарата.
В контексте обсуждения, хотелось бы привести данные о том, насколько реально выполняются пациентами с гипотиреозом рекомендации по приему L-T4. В популяционном исследовании Parle J.V., et al [13] изучалась база данных пациентов одной из областей в Великобритании. Среди 18944 зарегистрированных пациентов 146 (0,8%) получали L-T4, из них 134 по поводу первичного гипотиреоза. Из последней группы удалось вызвать 97 пациентов и оценить у них уровень ТТГ. В итоге оказалось, что отличающиеся от нормы показатели имели 48% больных (!!!), при этом у 27% уровень ТТГ был повышен, а у 21% понижен. В полной мере переваливать вину на низкую комплаентность пациентов здесь не приходится, поскольку было показано, что уровень ТТГ напрямую зависел от той дозы L-T4, которую назначил пациенту врач. Так, уровень ТТГ был выше нормы у 47% пациентов, которым назначалось менее 100 мкг L-T4 в день, а ниже нормы у 24% пациентов. По данным уже цитированного Колорадского исследования среди 1525 пациентов, получающих L-T4, у 17,6% имел место субклинический гипотиреоз, у 0,7%, несмотря на приём L-T4 — явный гипотиреоз [6].
Более всего не хотелось бы, чтобы эти данные были истолкованы неверно. Автор этой статьи является сторонниками того, что гипотиреоз при многих заболеваниях ЩЖ, на сегодняшний день, увы, — наиболее оптимальный исход или даже цель лечения. Можно быть уверенным, что если в исследовании, подобном R. Saravan et al (2002), сравнить качество жизни пациентов, которым по поводу рака ЩЖ предпринята органосохраняющая операция, и которые, пребывая в состоянии хронической канцерофобии, ожидают очередного ежегодного исследования тиреоидного остатка, у последних это качество будет значительно хуже, чем даже при плохо компенсированном гипотиреозе. Сюда же можно отнести пациентов с рецидивом болезнью Грейвса после частичной резекции ЩЖ, а также пациентов, которым после аналогичной операции по поводу многоузлового зоба, предлагается по несколько раз в год проводить УЗИ ЩЖ и гормональные исследования, принимая, на этот раз, для профилактики рецидива, всё тот же L-T4.
Принципы заместительной терапии гипотиреоза хорошо известны и подробно обсуждаются во многих руководствах [3]. Достаточно ёмко их суммирует международное руководство по лабораторной диагностики заболеваний ЩЖ [9]:
Для заместительной терапии гипотиреоза предпочтительны препараты L-T4.
Эутиреоз у взрослых обычно достигается назначением L-T4 в дозе 1,6 мкг/кг массы тела в день. Потребность в L-T4 у детей значительно выше и может достигать 4 мкг/кг в день. Начальная доза препарата и время достижения полной заместительной дозы определяется индивидуально, в зависимости от возраста, веса тела и наличия сопутствующей патологии сердца.
Потребность в L-T4 с возрастом снижается. Некоторые пожилые люди могут получать менее 1 мкг/кг L-T4 в день.
Потребность в L-T4 увеличивается во время беременности. Оценка функции ЩЖ у беременных женщин, подразумевающая исследование уровня ТТГ и свободного Т4, целесообразна в каждом триместре беременности. Доза L-T4 должна обеспечивать поддержание нормального уровня ТТГ и свободного Т4.
У женщин с гипотиреозом в постменопаузе, которым назначается заместительная терапия эстрогенами, для поддержания нормального уровня ТТГ может понадобиться увеличение дозы L-T4.
Целью заместительной терапии первичного гипотиреоза является поддержание уровня ТТГ в пределах 0,5 — 1,5 мМЕ/л. По не вполне понятным причинам, пациенты с болезнью Грейвса (токсическим зобом) в анамнезе, чувствуют себя лучше при назначении им несколько больших доз L-T4, на фоне которых уровень ТТГ оказывается в интервале 0,1 — 0,5 мМЕ/л.
Целью заместительной терапии вторичного гипотиреоза является поддержание уровня Т4 крови на уровне, соответствующем верхней трети нормальных значений для этого показателя.
Уровень ТТГ медленно меняется после изменения дозы L-T4 или назначения другого его препарата; его исследуют не ранее, чем через 6 — 8 недель после этого.
Типичным вариантом постепенного достижения полной заместительной дозы L-T4 является ее увеличение на 25 мкг каждые 6 — 8 недель; адекватной дозе соответствует стойкое поддержание уровня ТТГ в интервале 0,5 — 1,5 мМЕ/л.
Пациентам, получающим подобранную дозу L-T4, рекомендуется ежегодно исследовать уровень ТТГ. На уровне ТТГ не сказывается время забора крови и интервал после приема L-T4. Если для оценки адекватности терапии помимо этого используется определение уровня свободного Т4, утром перед забором крови препарат принимать не следует, поскольку на протяжение примерно 9 часов после приема L-T4 уровень Т4 крови оказывается значимо повышенным (на 15 — 20%).
В идеале L-T4 должен приниматься натощак, в одно и тоже время суток и, как минимум, с интервалом в 4 часа до или после приема других препаратов или витаминов.
Прием таких препаратов и соединений, как холестирамин, железа сульфат, соевые белки, сукральфат и антациды, содержащие гидроокись алюминия, которые снижают абсорбцию L-T4, может потребовать увеличения его дозы.
Увеличение дозы L-T4 может понадобиться при приеме пациентов рифампина и антиконвульсантов, которые изменяют метаболизм гормона.
Возвращаясь к обсуждению комплаентности пациентов, хорошо известно, что значительно хуже выполняются рекомендации по приему сразу нескольких препаратов, либо при необходимости сложного дробления таблеток. Например, при ограниченном количестве дозировок L-T4 назначение пациенту индивидуальной дозы в 75 и 125 мкг наталкивается на существенное неудобство. В США и многих странах Европы на рынке имеется до 12 дозировок L-T4. Появившиеся в последнее время в продаже препараты «Эутирокса» в дозировке 25, 50, 75, 100, 125 и 150 мкг существенно облегчают проведение заместительной терапии гипотиреоза.
|
|
|
