 |
Биосинтез и секреция тестостерона
|
|
|
|
Реферат
на тему:
«Тестостерон»
Выполнила:
студентка 4 курса 1 группы ВБФ
Прокушина Ксения Сергеевна
Проверила:
доцент, к.б.н. Зарудная Е.Н.
Москва, 2013
Оглавление
Введение. 3
Исторические сведения об открытии тестостерона. 4
Биосинтез и секреция тестостерона. 5
Биохимические функции и молекулярный механизм действия тестостерона 10
Значение тестостерона. 12
Дефицит тестостерона. 13
Заключение. 15
Список литературы.. 16
Введение
Тестостерон - Δ4-андростенол-17-он-3, основной мужской половой гормон.Представляет собой бесцветные кристаллы, плохо растворимые в воде и растворимые в органических растворителях. По химической природе является стероидом.
У человека и высших позвоночных тестостерон вырабатывается семенниками, надпочечниками, плацентой и печенью. Промежуточные продукты биосинтеза тестостерона - холестерин и прогестерон.
Нормальный уровень тестостерона в крови мужчин 0,5-0,6 мкг/ 100 мл, у женщин — 0,12 мкг/ 100 мл. За сутки в организме зрелого мужчины вырабатывается около 15 мг тестостерона. Синтез и секреция тестостерона регулируются лютеинизирующим и фолликулостимулирующим гормонами. Секреция его подвержена сезонным (особенно интенсивно в брачный период) и возрастным изменениям.
Под действием тестостерона усиливается развитие мужских половых органов и вторичных половых признаков. В период утробного развития гормон влияет на дифференцировку развивающихся половых органов и структур тела.
В медицине тестостерон используется для заместительной терапии при недостаточности функции половых желёз у мужчин. Применяется при климактерических расстройствах у женщин и при лечении некоторых видов опухолей. Введение данного гормона блокирует секрецию гонадотропных гормонов и угнетает половую сферу. В фармацевтической промышленности тестостерон получают из стеринов и стероидных сапонинов. В медицинской практике применяются высокоактивные синтетические аналоги тестостерона: тестостеронпропионат, метилтестостерон и др.
|
|
|
В крови тестостерон связан с белком, переносящим его к органам-мишеням. В организме не накапливается, метаболизируется в андростерон и другие 17-кетостероиды, которые выделяются с мочой.
Исторические сведения об открытии тестостерона
Люди с древних времен изготовляли лекарственные препараты из тканей семенников и плаценты, заметив эффект по омоложению организма и улучшению половой функции. Ученые и медики пришли к заключению, что половые органы является местом образования специфической субстанции, которая поступает в кровь и оказывает действие на весь организм.[1,2]
Родоначальником заместительной терапии андрогенами считается выдающийся невропатолог и физиолог Чарльз Эдуард Броун-Секар (1817—1894). В 1889 г. он определил, что каждая отдельная клетка организма выделяет особые вещества, поступающие в кровь. Его работами, а в дальнейшем и работами и других ученых было доказано, что все процессы в организме человека и животных находятся под регулирующим воздействием особых активных химических веществ - гормонов. [1,2]
Основываясь на своих теориях, ученый изготавливал экстракты из семенников кроликов, молодых быков. В возрасте 72 лет он сделал себе подкожную инъекцию экстракта из тестикул собаки и морской свинки и на заседании Французского научного общества сообщил об улучшении физического самочувствия. Его идеям заинтересовались другие ученые.
Процесс выделения и синтеза тестостерона шел медленно из-за сложности строения его молекулы. Только лишь в 1935 г. Эрнст Лако выделил из тестикул быка «кристаллический мужской гормон», и в этом же году немецкий биохимик А. Бутенандт впервые выделил тестостерон в чистом виде. Им была установлена и стероидная структура тестостерона.
|
|
|
Югославский химик Леопольд Ружичка сообщил о методе синтеза тестостерона из холестерина, и тестостерона пропионат в 1937 г. стал первым лекарственным препаратом из группы андрогенных.
Через четыре года, в 1939 г., Ружичка и Бутан получили Нобелевскую премию за открытие метода синтеза тестостерона из холестерина. [1,2,3]
Биосинтез и секреция тестостерона
Тестостерон синтезируется клетками Лейдига, клетками коры надпочечников путем последовательного превращения холестерина липопротеидов низкой плотности в прегненолон, дегидроэпиандростерон и андростендион. Возможно его образование в жировой и других тканях путем взаимопревращения стероидных молекул.[5]
Рисунок 1. Структурная формула тестостерона
Клетки Лейдига
Клетки Лейдига - крупные клетки, входящие в состав ткани яичка, диаметром около 20 мкм с овальным ядром, 1-2 ядрышками и пенистой вакуолизированной цитоплазмой, нередко содержащей липофусциновые гранулы, образующиеся в результате эндоцитоза и лизосомальной деградации липидов на этапах синтеза стероидных гормонов.
Основной функцией клеток Лейдига является синтез мужского полового гормона – тестостерона. Близость клеток Лейдига к семенным канальцам создает высокую концентрацию тестостерона в самом яичке, что необходимо для поддержания нормального сперматогенеза внутри комплекса клетки Сертоли - сперматогенные клетки. Кроме тестостерона, клетки Лейдига подуцируют активин, способствующий выработке ФСГ (фолликулостимулирующего гормона). Пролиферативная активность клеток Лейдига в яичках достаточно низкая и зависит от стимулирующего воздействия ЛГ (лютеинизирующего гормона гипофиза).[6]
Рисунок 2. Клетки Лейдига
Биосинтез тестостерона
Предшественником тестостерона является холестерол. Источником холестерола служат его эфиры, поступающие в клетку в составе ЛПНП или депонированные в клетке. Превращение холестерола в прегненолон в надпочечниках, яичниках и семенниках происходит идентично, но под действием разных ферментов: АКТГ в надпочечниках и ЛГ в яичниках и семенниках. Освобождение холестерола из его эфиров и синтез кортикостероидов стимулируются кортикотропином. Основными кортикостероидами, обладающими выраженной гормональной активностью, являются кортизол - главный представитель группы глюкокортикоидов, альдостерон - основной минералокортикоид и андрогены. Скорость-лимитирующим этапом является отщепление боковой цепи холестерола.[4,5]
|
|
|
На первом этапе синтеза кортикостероидов происходит превращение холестерола в прегненолон путем отщепления 6-углеродного фрагмента от боковой цепи холестерола и окисления углеродного атома С20. Прегненолон превращается в прогестерон (С21 предшественник стероидов - кортизола и альдостерона) и стероиды С19 (предшественники андрогенов). Каким именно стероидом окажется конечный продукт, зависит от набора ферментов в клетке и последовательности реакций гидроксилирования.[4]
Превращение прегненолона
в тестостерон эстрон (фолликулин или Е1) протекает с участием пяти ферментов:1) 3-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы (3-бетаОН-СД),
2) дельта-5,4-изомеразы,
3) 17-альфа-гидроксилазы,
4) С17-20 лиазы,
5) 17-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы (17-бета-ОН-СД). Соответствующая последовательность реакций получила название прогестеронового пути
или дельта-4 пути.[9]Рисунок 3. Синтез тестостерона, путь 1
Рисунок 4. Синтез тестостерона, путь 2
Секретируемый клетками Лейдига (семенники) тестостерон циркулирует в крови в свободной и связанной с белками формах, в основном с секс-гормон-связывающим глобулином (SHBG, синтезируется в печени). Последние исследования доказали, что не только свободная франкция тестостерона биологически активна, но и комплекс тестостерон-SHBG способен связываться со специфическими мембранными рецепторами, вызывая активацию аденилатциклазы и приводя к синтезу цАМФ и транскриптазной активности андрогеновых рецепторов. У здоровых самцов повышение в плазме SHBG приводит к быстрому снижению тестостерона и стимуляции синтеза тестостерона, что нормализует уровень гормона.
|
|
|
Большая часть образованного тестостерона секретируется в семенные протоки, где он соединяется с андроген-связывающим белком (АСЕ), вырабатываемым клетками Сертоли (извитые канальцы семенников). Это депо связанного с белком тестостерона обеспечивает высокую локальную концентрацию андрогена, необходимую для нормального сперматогенеза. Проникнув в клетку органа-мишени, тестостерон трансформируется в свои активные производные, способные обеспечивать на клеточном уровне биологическое действие этого гормона.[5]
Свободный тестостерон и тестостерон, связанный с сывороточным альбумином, легко проникают в клетки-мишени. Внутри клеток тестостерон может превращаться в дигидротестостерон и эстрадиол
. Метаболические превращен ия тестостерона осуществляются двумя путями. Один путь включает в себя окисление в 17-м положении, другой - восстановление двойной связи кольца А и 3-кетогруппы.[4,5,7]В результате первого пути, функционирующего во многих тканях, в том числе и в печени, образуются 17-кетостероиды, лишенные активности или обладающие более слабой активностью, чем исходное соединение.
Второй путь, менее эффективный, протекает главным образом в тканях-мишенях и ведет к образованию активных метаболитов - дигидротестостерона (ДГТ) и эстрадиола и андростандиола. Эстрадиол синтезируется из тестостерона с участием ароматазы. У взрослого мужчины за сутки образуется около 40 мкг эстрадиола, из них 10 мкг - в яичках и 30 мкг - вне яичек.[9]
Основным путем метаболизма тестостерона является образование более активного андрогена 5а-дигидротестостерона (ДГТ). Основное количество дигидротестостерона (около 300 мкг/сут) образуется в предстательной железе.
Восстановление тестостерона до ДГТ происходит на уровне ЭПР с участием фермента 5а-редуктазы, которая имеет две изоформы. Тип I 5а-редуктазы максимально активен в щелочной среде и присутствует в клетках кожи, печени и мозга. Тип II 5а-редуктазы функционирует в кислой среде и активен в половых органах - придатке яичка и предстательной железе. Изменение свойств типа II 5сс-редуктазы из-за генных мутаций может приводить к псевдогермафродитизму.
ДГТ инактивируется путем восстановления до 17-кетостероидов, которые экскретируются с мочой. Продукты дальнейшего превращения дигидротестостерона значительно менее активны, чем тестостерон и дигидротестостерон.[5]
Главные 17-кетостероидные метаболиты тестостерона - андростерон и этихоланолон - коньюгируют в печени с глюкуронидом и сульфатом с образованием водорастворимых экскретируемых соединений.
|
|
|
Таким образом, тестостерон можно рассматривать как прогормон по двум причинам: во-первых, он превращается в более активное соединение дигидротестостерон и, во-вторых, превращение это происходит главным образом в тканях, расположенных вне семенников. Небольшая часть тестостерона ароматизируется, образуя эстрадиол. Андростандиол, еще один высоко активный андроген, также образуется из тестостерона.[9]
Некоторые метаболиты андрогенов выделяются в свободном виде, а часть перед экскрецией подвергается конъюгации с гиалуроновой кислотой в печени.
Высокая активность ферментов стероидного метаболизма в печени приводит к достаточно короткому периоду циркуляции гормонов в кровотоке независимо от связывания с белками (время полувыведения тестостерона из плазмы крови составляет 12 мин). Образовавшийся в клетках-мишенях ДГТ взаимодействует со специфическими цитоплазматическими рецепторами, число которых в пределах одной клетки может достигать 100 000. В результате взаимодействия рецепторов и ДГТ формируется андроген-рецепторный комплекс, который проникает в ядро клетки, соединяется со специфическими участками ДНК и изменяет активность определенных генов.[5]
Концентрация ДГТ в кровотоке здоровых мужчин составляет примерно 10% от концентрации тестостерона. Из циркулирующего ДГТ примерно 25% секретируется яичками, остальная часть образуется в результате метаболизма тестостерона в печени, почках, мышцах, простатической железе и коже.
После выделения семенниками 97% тестостерона связывается непрочными связями с альбуминами плазмы крови либо более прочно - с бета-глобулином (половым гормон-связывающим глобулином), циркулирует в таком состоянии в крови от 30 мин до нескольких часов. Затем тестостерон либо направляется в ткани, либо расщепляется на фрагменты, не обладающие гормональной активностью, и постепенно выводится из организма.[5]
Основным органом метаболической инактивации тестостерона является печень, поэтому метаболизм тестостерона зависит от функционального состояния этого органа. Различные поражения печени приводят к ферментопатиям, в результате значительная часть андрогенов не инактивируется, а преобразуется в эстрогены: тестостерон превращается в эстрадиол, а андростендион - в эстрон. Возникающая гиперэстрогенемия приводит к нарушению генеративной и копулятивной функций.
Тестостерон превращается в печени в андростерон и дегидроэпиандростерон и связывается с глюкуронидами и сульфатами, после чего эти соединения экскретируются либо в кишечник вместе с желчью, либо выводятся с мочой почками.[5,11]
Рисунок 5. Синтез тестостерона
|
|
|
