 |
Начало работы над статинами в Merck : Alfred W . Alberts and P . Roy Vagelos
|
|
|
|
Нет необходимости объяснять, почему результаты исследований компактина произвели сенсацию. Каждая более-менее значимая фармацевтическая компания вскоре начала проводить скрининг культур микроорганизмов не только на антибиотики, но и на ингибиторы синтеза холестерина. Но вскоре после того, как Endo опубликовал свои работы, P. Roy Vagelos, президент исследовательских лабораторий Merck, подписал конфиденциальное соглашение с Sankyo и приобрёл образцы компактина. Они быстро подтвердили результаты, полученные Endo, и были поражены возможностями препарата. Под руководством Alfred W. Alberts, который вместе с Vagelos пришёл из Вашингтонского Университета и сотрудничал с ним в течение длительного времени, в компании Merck начался поиск собственного статина. Скрининг проводился с октября 1978 г., и уже через 2 недели был выделен образец №18, в противоположность Endo, которому пришлось провести около 6000 тестов, прежде чем достичь результата. Открытый препарат, ловастатин, отличался от молекулы компактина только одной метильной группой и имел очень схожие биологические свойства.
Результаты предварительных клинических исследований, начатых в 1980 г., в самом деле выглядели многообещающими. Но осенью 1980 г. вся исследовательская программа Merck была внезапно прекращена.
В 1979 г. Endo принял предложение должности профессора в Noko University в Токио и покинул Sankyo. Там он продолжил поиски ингибиторов редуктазы и в августе того же года выделил из культуры других грибов (Monascus ruber) ещё один высокоэффективный ингибитор синтеза холестерина, который был назван монаколин К. Его химическая структура очень схожа с компактином, отличаясь только добавлением атома углевода на одном из колец. Endo подал в Японии заявление на патент в феврале 1979 г.
|
|
|
Тем временем в компании Merck были заняты своей скрининговой программой и, как упоминалось ранее, очень быстро получили свой первый многообещающий ингибитор - соединение, синтезируемое грибами (Aspergillus terreus), отличными от тех, что использовал Endo. Вещество получило название мевинолин (позднее заменённое на ловастатин). Компания Merck подала заявление в США на получение патента в июне 1979 г. Удивительным фактом стало то, что структуры монаколина К, полученного Endo, и ловастатина, полученного Alberts, оказались совершенно идентичными. Одно и то же соединение, синтезируемое двумя разными видами микроорганизмов, было независимо открыто в двух разных лабораториях практически одновременно!
Угроза потери статинов
Осенью 1980 г. компания Merck проводит в Absecon, New Jersey, свою ежегодную 4-х дневную исследовательскую конференцию, на которой каждая рабочая группа представляет достигнутые результаты и планы на будущий год. На этой конференции много внимания уделялось исследованиям мевакора (ловастатина).
Во время конференции представитель Merck Vagelos был вызван для срочного разговора по телефону с Японией. Звонил Н. Boyd Woodruff, глава японского исследовательского офиса Merck. Sankyo только что внезапно прекратили все свои исследования с компактином, не дав никаких объяснений и отказываясь отвечать на вопросы. Woodruff, однако, сообщил, что, по слухам, компания обнаружила у собак, находившихся на очень больших дозах компактина в течение длительного периода времени, лимфомы кишечника. Woodruff попытался подтвердить эту информацию, но компания отказывалась давать комментарии. Казалось, никто не понимал, что происходит. Но одно было совершенно ясно: Sankyo никогда бы не прервали стоившую много миллионов долларов исследовательскую программу, если бы не столкнулись с реальной угрозой.
|
|
|
Эта новость заставила всех очнуться от иллюзорного восприятия успешности исследовательских работ. Различие между ловастатином и компактином было только по одному атому углерода и, если компактин оказался канцерогенным, то, вероятно, того же следовало ожидать и от ловастатина. С другой стороны, канцерогенное действие могло быть не связано со снижением уровня холестерина, а обусловлено другим независимым эффектом молекулы компактина. Возможно, дополнительный атом углерода в составе ловастатина способен нивелировать потенциальную канцерогенность, но это ещё надо было доказать. Лаборатория Merck уже проводила исследование свойств ловастатина на собаках и пока не сталкивалась с развитием злокачественных опухолей кишечника. Но впереди ещё было много работы, дальнейшие результаты которой могли подтвердить находки японцев. Компания Merck уже вложила в проект миллионы долларов. Прекратить исследования означало потерять месяцы и годы напряжённого труда и надежду выпустить статин на рынок. Alberts, открывший ловастатин, все свои силы вложил в этот проект. Jonathan Tobert получил обнадеживающие результаты при изучении эффективности и безопасности ловастатина в клинике.
Только небольшая группа больных получала ловастатин в исследованиях Merck, и то в низких дозах, и всё же было решено тщательно обследовать их на предмет наличия признаков опухолевого заболевания. Нужно отметить, что ни в те времена, ни позже (даже после многих лет исследований на тысячах пациентах по всему миру) ничего обнаружено не было. Merck только столкнулся с неподтверждёнными слухами и отсутствием возможности получить более подробную информацию. Как часто выявлялись опухоли у собак? На каких дозах они возникали? Насколько сопоставимы эти дозы были с теми, которые требовались для лечения гиперхолестеринемии у людей? Alberts и некоторые другие исследователи Merck хотели, по крайне мере, продолжить токсикологические исследования ловастатина на животных.
Вторая группа исследователей предлагала закрыть проект и вместо него начать поиск нового статина, наверняка не обладающего канцерогенными свойствами. Vagelos делал всё возможное и невозможное, чтобы выяснить, что же послужило причиной для Sankyo прервать работы, включая письма и звонки представителям компании с просьбой поделиться полученными результатами оценки безопасности препарата. Однако Sankyo отказывались от комментариев. Vagelos получил подтверждение'через американскую фармацевтическую компанию, работавшую с японцами, что слухи, скорее всего, правдивы.
|
|
|
Теперь Vagelos получал поддержку от исследователей, которые напрямую работали с пациентами с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии, с пациентами, у которых в 30 лет мог произойти фатальный инфаркт миокарда. Ни одно из доступных тогда лекарств не было эффективно при этом заболевании. Клинические исследования в Японии, хотя и проведённые в ограниченных масштабах, уже показали, что данные больные отвечают на терапию компактином, и это способно существенно продлить им жизнь. И даже с учётом возможности опасных для жизни побочных эффектов приём статинов может быть выгодным для отдельных категорий больных. Отказ от попыток внедрения статинов в практику лишал их шанса выжить. Более того, до сих пор не существовало реальных доказательств, что компактин действительно токсичен для людей, были только сообщения о его вредности в очень больших дозах у собак. Нельзя было точно оценить степень риска, но потенциальная польза терапии могла быть огромной, учитывая известную роль гиперхолестеринемии в развитии ИБС.
Все эти аргументы были обрушены на Vagelos клиницистами, видевшими успешность и безопасность лечения ловастатином в ранних исследованиях (среди них Roger Illingworth из Портланда, Scott M. Grundy, David Bilheimer, Joseph L. Goldstein и Michael S. Brown из Далласа). Их поддержали два участника рабочей группы Vagelos, Jean Wilson из Далласа и Daniel Steinberg из Ла Джолла. В своих мемуарах Vagelos вспоминает, что им не хватало только поддержки властей, к чьему мнению прислушалась бы FDA. Вскоре сотрудники Merck представили все результаты работы компании FDA и получили разрешение на дополнительные исследования у пациентов высокого риска. Компания Merck отдавала первый статин в руки клиницистов.
Заключение
холестерин статин липид лекарство
Появление ингибиторов редуктазы 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермента A (HMG-CoA), или статинов, совершило переворот в лечении гиперхолестеринемии. Статины стали препаратами, наиболее часто назначаемыми для лечения этого состояния, что обусловлено их эффективностью в снижении ЛПНП, а также хорошей толерантностью и безопасностью применения.
Список литературы
1 - http://cardioline.ru/index.php/statiny-v-sovremennoj- kardiologicheskoj -praktike/istoriya-sozdaniya-statinov
- http://www.tiensmed.ru/news/cto-takoe-aterosklerozl.html
- http://www.tiensmed.ru/news/holesterin-aterosklerozl.html
- www.kardio.ru > Журнал «Здоровое сердце» > журнал «№1»
- Европейская фармакопея 5.0. (перевод)
|
|
|
