Нейролептические и седативные средства

Из нейролептиков представляют интерес в основном производные фенотиазина, главным образом аминазин, который в отношении влияния на функцию почек изучен больше других. Весьма близкий аминазину по химическому строению и свойствам дипразин, хотя и относится к группе противогистаминных препаратов, также рассматривается в данном разделе. Из других производных фенотиазина фторацизин входит в группу антидепрессантов, а хлорацизин - в группу спазмолитических и гипотензивных средств. В этой же группе веществ мы рассмотрим и резерпин.

Клиническое и экспериментальное изучение аминазина началось, как известно, в 50-х годах. Правда, данные, полученные на людях, были неоднозначны, что объясняется, по всей вероятности, различием исходного состояния исследуемых, а также способа введения и дозировки препарата. Так, у больных без выраженных заболеваний сердца и почек под влиянием снижалась фильтрация, но еще значительней - канальцевая реабсорбция, вследствие чего повышался диурез, тогда как по наблюдениям других авторов, нейролептическое действие аминазина сопровождается снижением диуреза за счет в основном усиления реабсорбции. В дозах, не влияющих на артериальное давление, при длительном введении препарат повышал диурез у больных с "легочным сердцем" или без нарушений со стороны сердечнососудистой системы, но у больных с пороком сердца или гипертонической болезнью подобное действие отсутствовало. Однако имеются сообщения о диуретическом действии аминазина при декомпенсации сердечной деятельности и гипертонии и отсутствии такового у здоровых людей.

Несколько более определенные результаты были получены в экспериментальных исследованиях. Правда, это касается в основном диуреза после водной нагрузки. Найдено его торможение у собак и крыс. Подпороговые дозы аминазина усиливали у крыс антидиуретический эффект питуитрина. Не было отмечено изменений спонтанного диуреза и фильтрации у собак.

Исследования, проведенные в нашей лаборатории (Берхин Е.Б., Пахмурный Б.А., 1960) показали, что внутривенное введение аминазина в дозе 1-2 мг/кг снижает мочеотделение у собак, особенно после водной нагрузки, в основном благодаря усилению реабсорбции, а в первые 20-40 минут нередко и за счет снижения фильтрации. Торможение диуреза наблюдалось от 40 до 180 минут и было менее выражено, если препарат вводили подкожно. Иные результаты были получены в отношении суточного диуреза у крыс. В дни введения аминазина (30 мг/кг подкожно) он повышался в среднем на 50%, хотя потребление воды не увеличивалось. Эти данные были подтверждены А.Г. Поплавской (1960), которая при введении собакам аминазина (1-2 мг/кг внутримышечно) наблюдала некоторое снижение обычного мочеотделения в течение, первых 2 часа и резкое торможение диуреза после водной; нагрузки. В первые 20 минут снижалась фильтрация, реабсорбция была повышена до конца опыта. Подтверждено также и диуретическое действие аминазина на крысах.

Механизм влияния аминазина на мочеотделение большинство авторов связывают с его центральным действием (Мясоедова Н, А., 1962; Кораиди Л.С., 1965; Багров Я.Ю., Соколова М.М., 1966, и др.). По данным Л.С. Кораиди (1965), субокципитальное введение собакам аминазина в дозе, в 10 раз меньшей по сравнению с той, которую вводили внутривенно, а именно 0,2 - 0,5 мг/кг, приводила к быстрому и более выраженному угнетению диуреза "после водной нагрузки. По мнению Я.Ю. Багрова и М.М. Соколовой (1966), аминазин и близкий ему пропазин, а также дипразин угнетают водный диурез у крыс и собак в результате активации н-холинореактивных систем переднего гипоталамуса, что ведет к усилению секреции АДГ, поскольку центральные н-холинолитические средства уменьшают влияние аминазина. Упомянем в связи с этим о найденном в нашей лаборатории увеличении антидиуретической активности плазмы у собак, которая через 30 минут после внутримышечного введения аминазина (4 мг/кг) составила 135%, а через 60 минут 160% от исходной.

Важным результатом центрального действия аминазина является также расширение сосудов, в том числе почечных, что иногда сопровождается, как уже указывалось, кратковременным снижением фильтрации. Наш сотрудник А.И. Никитин (1969) в острых опытах на собаках наблюдал после внутривенного введения аминазина в дозе 0,5-1 мг/кг усиление почечного кровотока на 13-19% длительностью около часа и снижение артериального давления. Фильтрация в части опытов несколько уменьшалась в первые 20-30 минут, но, в общем, не претерпевала существенных изменений, вследствие чего фильтрационная фракция снижалась. Диурез уменьшался за счет усиления канальцевой реабсорбции воды. Следует отметить, что и другие авторы находили усиление почечного кровотока при введении животным аминазина. Вместе с тем при внутримышечном введении нескольких больших доз аминазина наблюдалось и уменьшение почечного кровотока (Поплавская А.Г., 1960; Никитин А.И., Фоменко Г.Ф., 1971). Возможно, это связано с падением артериального давления. В хронических опытах также наблюдалось усиление почечного кровотока в первые 60 минут на 25-45%. Фильтрация изменялась незакономерно, а фильтрационная фракция имела тенденцию к снижению.

Другое производное фенотиазина дипразин по своему влиянию на мочеотделение в общих чертах напоминает аминазин. Диурез у собак и крыс после водной нагрузки под влиянием дипразина угнетается (Багров Я.Ю., Соколова М.М., Сафир Д.И., 1972). На фоне же обычного мочеотделения отмечено кратковременное диуретическое действие у собак, которое, по данным Г.Д. Аникина (1972), сопровождается усиленным выделением электролитов за счет ослабления канальцевой реабсорбции. В опытах нашей сотрудницы Н.Б. Сидоренковбй (1968) дипразин резко уменьшал потребление воды крысами, тем не менее, суточный диурез у животных не изменился, т.е. наблюдалось значительное увеличение относительного диуреза. При стабильном потреблении воды суточный диурез у крыс имел тенденцию к повышению (Воронцов В.В., 1975), но выделение натрия и калия оставалось строго постоянным. При многодневном введении дипразина суточный диурез на протяжении первой недели достоверно повышается. Водный диурез у крыс снижался, однако у собак торможения его отмечено не было.

Можно предположить, что наблюдаемое увеличение обычного мочеотделения под влиянием дипразина обязано его непосредственному действию на канальцевый эпителий. В пользу этого говорит способность дипразина вызывать одностороннее усиление диуреза при его введении в почечную артерию (Гинецинский А.Г., Васильева В.Ф., 1963; Аникин Г.Д., 1972), а также вызываемое им при добавлении в среду снижение осмотического транспорта воды через стенку мочевого пузыря (Наточин Ю.В., 1963). Однако не исключено, что стимуляция секреции АДГ, свойственная производным фенотиазина, ответственна как за торможение диуреза после водной нагрузки, так и за усиление обычного мочеотделения, поскольку АДГ в этих условиях может вызывать диуретический и натрийуретический эффект. В отношении аминазина это действие проявляется в меньшей степени, так как он вызывает более сильное гипотензивное действие по сравнению с дипразином.

Из других производных фенотиазина с алифатической цепочкой этизин (имеющий диметиламиноэтиловый радикал) в очень малой дозе (0,5 мг на крысу) усиливал диурез после водной нагрузки, а динезин (содержащий диэтиламинэтиловый радикал) в дозе 20 мг/кг почти не изменял, а в дозе до 40 мг/кг угнетал водный диурез у крыс, правда, в значительно меньшей степени по сравнению с аминазином.

Фенотиазиновое производное с пиперазиновым ядром - френолон, близкое к этаперазину, было исследовано в нашей лаборатории А.И. Никитиным (1970). В острых и хронических опытах на собаках френолон (0,5 мг/кг внутривенно) значительно снижал диурез и экскрецию натрия и в меньшей степени калия. При этом клубочковая фильтрация не изменялась, а реабсорбция воды и натрия усиливалась. Почечный кровоток возрастал, а поскольку фильтрация не увеличивалась, фильтрационная фракция снижалась, что объясняется, вероятно, преимущественным расширением эфферентных артериол. Тот же результат был получен при инфузии раствора френолона 0,5-1,0 со скоростью 0^ - 1 мл в 1 мин в почечную артерию: диурез и натрийурез почки снижались за счет усиления реабсорбции, увеличивался почечный кровоток. Изменений со стороны контралатеральной почки, а также общей гемодинамики отмечено не было. Все это говорит в пользу прямого влияния френолона на почечную гемодинамику и канальцевьге процессы.

Один из основных представителей транквилизаторов мепротан в дозе 20-40 мг/кг подавляет у собак после водной нагрузки диурез за счет главным образом усиления реабсорбции (Мясоедова Н.А., 1962). Эффект сохраняется и на денервированной (пересаженной) почке. Диазепам при внутривенном введении людям в дозе 10 мг в течение ближайших 10-20 минут вызывал снижение почечного плазмотока и фильтрации, вследствие чего снижались диурез и экскреция электролитов. Через 30 минут после введения функция почек восстанавливалась (Суслов В.В., и др., 1975).

Что касается классической группы седативных средств - бромидов, то, по данным М.А. Усиевича (1934), натрия бромид в дозе примерно 1 г усиливает диурез у собак после водной нагрузки Ю.В. Хлынин (1955), вводя примерно ту же дозу натрия бромида (60 мг/кг), наблюдал изменение динамики диуреза: снижение его в первый час и усиление во второй час после водной нагрузки. Общий диурез существенно не изменялся. Более подробно влияние бромидов на функцию почек не изучалось. Имеются лишь данные Г.3. Закирова (1956) о том, что повышенная при сердечной недостаточности канальцевая реабсорбция несколько снижается у большинства больных после внутривенного вливания натрия бромида.

К рассматриваемой группе можно отнести также соли лития. Найдено, что их длительное введение вызывает четкое диуретическое действие у животных и людей. В связи с тем, что это действие только начинают изучать, причем делаются попытки связать его механизм со снижением эффекта АДГ. Это даст возможность более критически осмыслить имеющиеся, правда, немногочисленные экспериментальные данные.

Литература

1. Фармакология почек и ее физиологические основы Е.Б. Берхин. - М.: Медицина, 1979.

2. Физиология почек А. Вандер Санкт-Петербург, 2000.