Гены, участвующие в индукции клеточной смерти

Пожалуй, это самая многочисленная из известных групп р53 индуцируемых генов. Апоптоз представляет собой форму программированной клеточной смерти, осуществляемой через действие цистеиновых протеиназ каспаз. Эффекторные каспазы 2, 3, 7 осуществляют основной демонтаж клеточных структур. Они активируются под действием инициаторных каспаз 8 и 9. Запуск инициаторных каспаз осуществляется по активацию «рецепторов смерти», реагирующих с определенными внеклеточными лигандами, что сопровождается сборкой протеазных комплексов, активирующих инициаторную каспазу 8.

Второй - митохондриальной путь, когда стимулом служит освобождаемый из митохондрий цитохром С, который активирует белок Apaf1, осуществляющий активирующий протеолиз инициаторной каспазы 9. Регуляция проницаемости митохондриальной мембраныосуществляется за счет баланса взаимодействующих белков семейства Bcl2, среди которых одни действуют в сторону понижения проницаемости митохондриальной мембраны (анти-апоптозные белки), а другие, про-апоптозные белки, наоборот, стимулируют выброс цитохром С. Белок р53 влияет как на внешний, так и на митохондриальный пути индукции апоптоза.

Действуя на митохондриальный путь, р53 репрессирует транскрипцию анти-апоптозного белка Bcl2 и активирует транскрипцию про-апоптозных белков Bax, Noxa, p53AIP1 и Puma. Кроме того, р53 активирует транскрипцию гена APAF1, повышает чувствительность клеток к внешним проапоптозным лигандам, стимулируя транскрипцию генов FAS (APO1) и KILLER/DR5. Белок р53 индуцирует также множество других белков, связанных с индукцией апоптоза. Существует также значительная группа р53-индуцируемых генов, функция которых связана с изменением редокс баланса клетки. Согласно одной из моделей, резкое повышение уровня внутриклеточных кислородных радикалов, происходящее при индукции данной группы генов может способствовать ускорению клеточной смерти.

Недавно появились сообщения о принципиально новой стратегии р53 в отношении индукции клеточной смерти, которая включает транскрипционную активацию гена, кодирующего микроРНК. МикроРНК представляют собой короткие шпилечные нетранслируемые РНК, которые взаимодействуют с определенными мРНК, к которым они имеют сродство, вызывая подавление их функции. Активируемая р53 микроРНК miR34 также способна влиять на экспрессию ряда генов, хотя точные мишени ее пока неясны. Само по себе введение конструкций, экспресирующих miR34 вызывает остановку делений и апоптоз.

P53 И СТАРЕНИЕ

Будучи центром контроля правильности выполнения генетических программ, р53 неминуемо должен иметь отношения и к процессам
старения организма. До сих пор неясно, является ли процесс старения организма непосредственно запрограммированным процессом, или он ускоряется после прекращения действия программ регенерации и репарации организма по достижении определенного возраста. Известны значительные отклонения в продолжительности жизни организмов в пределах одного вида, причем имеются веские аргументы в пользу наследуемости признака долголетия. Поэтому наследственность можно рассматривать как первый из факторов, определяющих продолжительность жизни. Вторым фактором, безусловно, является образ жизни, поскольку существует множество указаний влияния образа жизни на ее продолжительность. Наиболее обоснованным и достоверным представляется вывод о роли ограничения калорийности питания в увеличении продолжительности жизни. Достаточно аргументированным является также представление о роли окислительных процессов в развитии процессов старения.

Существующие в настоящее время представления о роли р53 в старении весьма противоречивы. Генетические манипуляции с геном р53 на мышах дают весьма неоднозначные результаты. Изучение старения на модели мышей, лишенных р53 невозможно, поскольку эти мыши не доживают до одного года, погибая от злокачественных лимфом. Пересадка мышам частично активированного гена р53 приводит к существенному уменьшению частоты спонтанных опухолей, однако при этом наблюдается феномен преждевременного старения. В то же время, введение в геном мышей дополнительной копии немодифицированного гена р53, или снижение экспрессии гена Mdm2 приводит к защите от развития рака без снижения продолжительности жизни.

Список используемой литературы

1. Н.Н.Мушкамбаев, С.Л.Кузнецов Молекулярная биология: Учебное пособие.-М.: ООО«Медицинское информационное агенство», 2007.-536с.

2. Ченцов, Ю.С. Введение в клеточную биологию. /Ю.С. Ченцов. Москва: Академкнига. – 2004. ‑ 494 с.

3. Фаллер Д.М. Молекулярная биология клетки. Руководство для врачей / Д.М. Фаллер, Д. Шилдс. – М.: «Издательство БИНОМ», 2006. – 256 с.

4. Уманский С.Р. Апоптоз: молекулярные и клеточные механизмы / С.Р. Уманский // Молекулярная биология. 1996. Т. 30. № 3.