 |
Клинические показатели безопасности и переносимости
|
|
|
|
Клиническая безопасность и эффективность тианептина при терапии 1858 больных депрессией в условиях общетерапевтической практики
Введение
Тианептин (коаксил) – новый антидепрессант с трициклической структурой. Одним из основных нейрохимических эффектов препарата является усиление обратного захвата серотонина. Антидепрессивный эффект тианептина подтвержден результатами ряда плацебо-контролируемых исследований при терапии пациентов психиатрического стационара в сравнении с эталонными антидепрессантами. Для оценки клинической переносимости и безопасности тианептина по результатам повседневной оценки было выполнено открытое мультицентровое исследование с большой выборкой амбулаторных пациентов, получавших терапию в течение трех месяцев в условиях общетерапевтической практики. В настоящем реферате изложены окончательные данные по всей изученной выборке: 1927 амбулаторных больных депрессией без признаков меланхолии и психотической симптоматики при участии 392 врачей общетерапевтической практики из разных клинических центров Франции. 1458 пациентов полностью завершили трехмесячный курс терапии.
Методы
Характеристика пациентов
В выборку исследования включались амбулаторные больные, достигшие 18-летнего возраста. Основанием для включения служило соответствие критериям DSM-III для одной из следующих диагностических категорий: большой депрессивный эпизод (без признаков меланхолии и психотической симптоматики), первый (296.22) или повторный (296.32); дистимическое расстройство (300.40). Распределение пациентов с разными диагнозами депрессивных расстройств было рандомизированным. Другой критерий включения – суммарный балл шкалы оценки депрессии Монтогомери-Асберг (MADRS) > 20. Для включения в исследование требовалось письменное информированное согласие пациента на участие.
|
|
|
Схема терапии
В течение первых 7 дней исследования все пациенты получали плацебо. По завершении плацебо-периода назначался тианептин (таблетки по 12.5 мг) курсом на 3 месяца в суточной дозе 37.5 мг (1 таблетка 3 раза в сутки); пациенты старше 70 лет, а также больные с почечной недостаточностью получали 2 таблетки в сутки.
Отмена тианептина планировалась в зависимости от состояния пациента: предусматривалось быстрое снижение суточной дозы в течение 1 недели после завершения трехмесячного курса терапии с последующей полной отменой препарата.
Клиническая оценка
Оценка состояния пациентов проводилась исходно (Д0), через 14 дней (Д14), один (М1) и 3 (М3) месяца терапии, а также через 14 дней после постепенного снижения дозы и полной отмены терапии (М3 + 14 дней).
Для оценки использовались следующие шкалы: шкала общего клинического впечатления (GGI), MADRS и анкета для оценки соматических симптомов (CHESS).
Также проводилось тщательное клиническое обследование больных с регистрацией показателей массы тела и артериального давления в положении стоя и лежа в указанные выше дни.
Обострение симптоматики, признаки синдрома отмены и лекарственной зависимости регистрировались на М3+14 дней, через 1 неделю после полной отмены тианептина. Оценка параклинических показателей безопасности препарата предусматривала биохимические анализы крови и электрокардиографию (ЭКГ), которые выполнялись на Д0, М1 и М3. При анализе результатов терапии использовались различные показатели, которые обрабатывались с помощью вариационного анализа (субъект х время) с последующим расчетом по методу Newman-Keuls.
Результаты
Пациенты и рейтинг участия врачей-терапевтов в отборе больных для исследования.
|
|
|
Всего в исследование было включено 1927 пациентов, отбор которых осуществлялся 392 врачами-терапевтами (ВТ). Для обеспечения гомогенности выборки каждому врачу, участвовавшему в исследовании, предлагалось отобрать от 5 до 10 больных. 100 ВТ (27%) полностью соблюдали это условие протокола, доля их пациентов составила 35% от всей выборки. 44 ВТ (11%) отобрали больше 10 пациентов каждый, а оставшиеся 248 ВТ (63:) – от 1 до 4 пациентов.
Тяжесть депрессии (MADRS) и частота большого депрессивного эпизода были выше среди пациентов, включенных врачами, наиболее активными в отборе больных. Поскольку эти показатели не являются клинически важными, терапевтическая эффективность тианептина оценивалась по данным всех больных, включенных в исследование.
Преждевременная отмена терапии потребовалась 303 (16.3%) пациентам по следующим причинам: 1) отсутствие эффекта или ухудшение состояния – 112 (6%) наблюдений, из них в 69 случаях это была единственная причина прекращения лечения в рамках исследования; обострение депрессивной симптоматики в течение 3 месяцев терапии – 19 (1%) наблюдений, из них в 32 случаях ремиссия была единственной причиной отмены терапии; 3) побочные эффекты – 90 (4.8%) наблюдений, из них в 51 случае побочные эффекты были единственной причиной отмены лечения.
Эффективность
У 79% пациентов на момент включения в исследование отмечалась “крайне тяжелая, тяжелая или умеренно тяжелая” депрессия. Общее улучшение состояния оценивалось с помощью шкалы GGI: “очень выраженное или выраженное” улучшение отмечалось на Д14 у 45% пациентов, на М1 – у 63%, на М3 – 66.5%.
За период исследования выявлены следующие изменения средних баллов MADRS:
– У пациентов, полностью завершивших курс терапии (n=1.449), снижение балла MADRS между Д0 (30.5±7.6) и М3 (10.4±7.6) составило 66%. Редукция исходного балла MADRS была статистически достоверной уже на Д14, а также между каждыми двумя последующими визитами.
– Окончательный анализ данных всех пациентов с минимум двумя показателями MADRS (n=1.837) подтверждает достоверное снижение среднего балла MADRS между Д0 (30.5±4.3) и М3 (12.7±8.6).
– При использовании в качестве критерия эффективности снижения исходного балла MADRS на > 50%, число респондеров составило 836 пациентов на М1 и 1100 – на М3. С учетом 40 случаев преждевременной отмены терапии из-за ремиссии процент реcпондентов на М3 составил 61.4%.
|
|
|
– Выявлены достоверные различия в редукции баллов MADRS между двумя диагностическими подгруппами: большой депрессивный эпизод (296.х2) и дистимическое расстройство (300.40). У пациентов, завершивших трехмесячный курс терапии, снижение исходного балла MADRS к М3 равнялось 68% в подгруппе 296.х2 (n=1.060; Д0: 31.2±6.5) и 60 в подгруппе 300.40 (n-389; Д0: 28,5±5.9, р<0,001). В каждой из двух диагностических групп снижение исходного балла MADRS было достоверным уже к Д14.
Клинические показатели безопасности и переносимости
Жалобы пациентов на ухудшение соматического состояния, которые ВТ расценивали как “вероятно” или “очевидно” связанные с приемом тианептина, регистрировались с помощью шкалы CHESS у всех больных изученной выборки (1837 пациентов обследовались исходно и не менее 1 раза во время лечения). К наиболее частым жалобам на ухудшение соматического состояния относились сухость во рту (12.2%), запоры (4.2%), ощущение горечи во рту (4.1%), сновидения неприятного содержания (3.6%), сонливость (3.6%), жалобы на увеличение веса тела (3.3%), ажитация/напряжение (2.7%), тошнота (2.6%).
Преждевременная отмена терапии из-за побочных эффектов потребовалась 90 пациентам (4.8% от всех включенных в исследование); для 51 из них побочные эффекты были единственной причиной прекращения лечения. Клинически тяжелых побочных эффектов ни у одного из больных, участвовавших в исследовании, не отмечалось. Наиболее часто преждевременная отмена терапии была связана с жалобами на тошноту (0.9%), нарушение сна (0.9%), тревогу/раздражительность (0.8%), головокружение (0.8%), слабость/ощущение дурноты (0.6%), головные боли (0.6%), нарушения со стороны желудка (0.6%), сухость во рту (0.5%), зуд/кожная аллергия (0.5%)), сердцебиение (0,4%), запоры (0.3%).
В целом представленные в жалобах пациентов изменения соматического состояния, связанные с приемом тианептина, характеризовались умеренной тяжестью; медикаментозная коррекция побочных эффектов потребовалась только в 4% случаев.
Индекс эффективности (шкала CGI, пункт 3), объединяющий эффективность и переносимость тианептина, оценивался во время каждого из указанных выше дней обследований. У пациентов, полностью завершивших исследование, среднее значение индекса эффективности составило 2.25 на М1 и 2.92 и на М3. У 986 (53%) больных отмечался выраженный или умеренный терапевтический эффект при полном отсутствии побочных эффектов в течение последнего месяца терапии.
|
|
|
