Локализованными на Х- или Y-хромосоме

Наиболее известной из генных Х-сцепленных болезней является гемофилия (несвертываемость крови на воздухе), детерминируемая рецессивным геном и характеризующаяся довольно высокой смертностью, особенно в детском возрасте. Гемофилией болеют почти только мужчины, причем те, которые являются сыновьями женщин-носителей рецессивного гена гемофилии. Если мужчины-гемофилики вступают в брак со здоровыми женщинами, то их сыновья будут здоровы и не будут нести ген гемофилии, т. к. наследуют хромосому Y, свободную от этого гена. Что касается дочерей мужчин-гемофиликов, то все они будут внешне здоровыми, но будут гетерозиготными по гену гемофилии, т. е. носителями этого гена. Более того, сыновья последних в 50% случаев также унаследуют ген гемофилии (равным образом гетерозиготными окажутся и 50% дочерей матери-гемофилика). Поскольку у мальчиков нет второй Х-хромосомы, то унаследованный ими рецессивный мутантный ген гемофилии проявляет свое действие, и они страдают гемофилией. Поскольку у девочек две хромосомы X, то вследствие того, что на второй хромосоме Х локализован доминантный (нормальный) ген, унаследованный рецессивный ген не проявляет своего действия, и девочки не болеют гемофилией. Таким образом, в рассмотренном случае 50% мальчиков будут поражены гемофилией и 50% девочек окажутся гетерозиготными носителями гена гемофилии.

Гемофилией могут страдать и женщины, но лишь тогда, когда они рождаются от родителей, один из которых является гемофиликом (отец), другой — гетерозиготным носителем (мать). Однако это встречается очень редко.

Передача рецессивного гена, детерминирующего гемофилию от гетерозиготных носительниц к их дочерям, внучкам и т. д., которые становятся гетерозиготными носителями и сыновья которых в 50% случаев болеют гемофилией, хорошо прослеживается при ознакомлении с генеалогией некоторых царствовавших семей в Европе, которая восходит к английской королеве Виктории, бывшей гетерозиготной по полулетальному гену гемофилии в Х-хромосоме (рис. 159). От гемофилии умерли три правнука королевы Виктории, испанские инфанты Альфонсо, Гонзалес и Хуан, являвшиеся сыновьями Альфонса XIII и Виктории-Евгении Баттенбергской. Гемофиликом был также сын последнего русского царя Николая II, который унаследовал ген гемофилии от своей матери, бывшей царицы Александры Федоровны (Алисы). Последняя унаследовала этот ген через мать от своей бабки королевы Виктории.

Другим примером наследования генов, сцепленных с Х-хромосомой, является наследование дальтонизма, который, например в США, встречается у 8% мужчин и у 0,5% женщин. Наследование дальтонизма похоже на наследование гемофилии, т. к. рецессивный ген локализован на хромосоме X. Отец передает Х-хромосому ко всем дочерям, но ни к одному из сыновей, а мать передает одну из ее двух хромосом Х ко всем детям. В связи с этим все сыновья матери-дальтоника тоже являются дальтониками, причем независимо от состояния зрения отца. Однако если отец имеет нормальное зрение, то нормальное зрение будут иметь все дочери от этого брака, хотя они и будут являться гетерозиготными носителями. В браке последних с мужчинами, зрение которых нормально, будут рождаться девочки с нормальным зрением, а мальчики — наполовину дальтоники и наполовину с нормальным зрением. Девочка-дальтоник может родиться лишь в браке мужчины-дальтоника с женщиной-дальтоником или гетерозиготной носительницей.

В литературе описан случай, когда мужчина был одновременно гемофиликом и дальтоником, что является доказательством локализации этих генов на одной и той же хромосоме X.

Синдром Леша-Найяна — это заболевание почек мальчиков, сопровождающееся умственной отсталостью и связанное с недостаточностью гипоксантин-фосфорибозилтрансферазы, необходимой для синтеза ДНК. Наследуется через рецессивный ген, сцепленный с Х-хромосомой. Следовательно, мать передает дефектный ген мальчикам через Х-хромосому. Предполагают, что 1/2 мальчиков, родившихся от матери-носителя, будут наследовать дефектный ген.

Мышечная дистрофия ювенильного возраста также зависит от рецессивного гена, сцепленного с Х-хромосомой. Эта болезнь проявляется в мышечном истощении, которое начинается в раннем подростковом возрасте и заканчивается параличами конечностей в среднем и позднем подростковом периоде. Умирают обычно, не достигнув 21 года. Болезнь наследуется по тому же типу, что и синдром Леша-Найяна.

Примерами наследственных аномалий, контролируемых генами, локализованными на Y-хромосоме, являются синдактилия (перепончатообразное сращение 2-го и 3-го пальцев на ноге) и гипертрихиоз (волосатость) края ушной раковины. Поскольку Y-хромосома встречается только у мужчин, эти гены передаются к потомству только по мужской линии.

Характерной особенностью ряда генных болезней является то, что их географическая приуроченность приходится на старые популяции людей, что объясняют так называемым компенсационным преимуществом. Классическим примером такой компенсации является преимущество гетерозиготных носителей гена серповидно-клеточной анемии относительно малярии. Гомозиготы по этому гену погибают, но гетерозиготы более устойчивы к малярии, чем нормальные. При болезни Тея—Сакса у евреев-ашкенази компенсационное преимущество обеспечивается большей устойчивостью их к туберкулезу по сравнению с другим населением в том же самом регионе. Поэтому смертность их от болезни Тея—Сакса является «платой» гомозигот за выживание гетерозигот.

Характерной особенностью генных болезней является также и то, что многие из них, помимо специфических клинических черт, сопровождаются также умственной отсталостью больных. В частности, умственная отсталость установлена в случае около 60 но-зоологических форм аутосомно-доминантных и аутосомно-ре-цессивных аномалий (включая фенилкетонурию). По данным американских авторов в США около 1/3 населения, возможно, имеет один или несколько аутосомных рецессивных генов, которые в гомозиготном состоянии могут сопровождаться умственной отсталостью индивидуумов. Считают также, что 23% всех случаев умственной отсталости контролируется генами, локализованными на половых хромосомах и детерминирующими разные наследственные болезни.

Исследования молекулярных механизмов в этнологии генных болезней позволило установить существование таких болезней, возникновение которых связано с нарушениями регуляции действия генов. Например, синдром Рубенштейма-Тайби, который характеризуется нарушениями в строении концевых фаланг конечностей и умственной отсталостью больных, является результатом мутации гена, детерминирующего синтез белка, действующего в качестве коактиватора ц-АМФ-регулируемой экспрессии этого гена.

Наследственная патология, обусловленная мутациями хромосом. Наследственные болезни, связанные с мутациями хромосом, имеют широкое распространение. Считают, что хромосомные болезни живорожденных составляют 35—40% от всех наследственных болезней.

Для всех или почти всех хромосомных болезней характерной особенностью является то, что они начинают проявляться еще во внутриутробном периоде развития, оказываясь летальными. Установлено, что гибель зародышей происходит уже на стадиях зиготы и бластулы (в первые две недели развития). Хромосомные мутации ответственны примерно за 50% спонтанных абортов и 6% мертво-рождений. Считают, что те или иные хромосомные дефекты имеются у 0,6-0,7% всех новорожденных. Смертность от хромосомных болезней во внутриутробном периоде составляет примерно 1: 1000.

Различают хромосомные наследственные болезни, детерминируемые мутациями количества хромосом, и хромосомные наследственные болезни, детерминируемые мутациями структуры хромосом.

Таблица 29