 |
Патогенетические факторы возбудителя при инфекции
|
|
|
|
Классификация факторов патогенности по назначению и механизму действия включает патогенетически значимые продукты
бактерийной клетки, определяющие этапность развития инфекционного процесса и его исход. Эти факторы объединяют в 4 группы: колонизации, инвазии, токсигенности и персистенции.
8.3.2.1. Факторы колонизации патогена
Колонизация - расселение микроорганизмов в определенном биотопе хозяина. Этот этап инфицирования организма начинается с адгезии - прикрепления возбудителя к клеткам организма у входных ворот инфекции. За прикрепление микроба отвечают специальные структуры - адгезины. У грамотрицательных бактерий в этот процесс включаются пили (ворсинки), белки наружной мембраны, а у грамположительных микроорганизмов - тейхоевые кислоты, поверхностные белки. Адгезия специфична у каждого возбудителя с учетом его тропности к тканям, клеткам хозяина, где и осуществляется рецепторлигандное прикрепление возбудителя. Последующее закрепление возбудителя на эукариотических клетках организма вызывает расселение микроорганизмов в инфицированном биотопе хозяина. Этому способствуют участие бактериальных протеаз, блокирующих секреторную защиту организма IgA, продукция бактериоцинов, антиоксидантов, продукция сидерофоров, конкурирующих с лактоферрином за ионы Fe. Таким образом, адгезия и последующая колонизация - начальные (ранние) стадии патогенеза инфекционного процесса.
8.3.2.2. Факторы инвазии микроорганизмов
Инвазия - проникновение возбудителя внутрь клеток организма (пенетрация), преодоление естественных барьеров организма (кожа, слизистые оболочки, лимфатическая система и др.). Этим процессом управляют инвазины - молекулы бактерий, способствующие проникновению патогена в клетку. В этот период усиливается действие токсичных продуктов - уреаза осуществляет гидролиз мочевины с образованием в организме аммиака, токсичных биогенных аминов. Микроорганизмы продуцируют гемолизин, разрушающий эритроциты, лейкоцидин, разрушающий лейкоциты, спридинг-факторы - ферменты агрессии, способствующие генерализации инфекции за счет распространения возбудителя в организме. Включаются в работу такие ферменты агрессии, как лецитовителлаза, расщепляющая липопротеид мембран клеток хозяина, фибринолизин, устраняющий сгусток фибрина для дальнейшего распространения микроба по организму; гиалуронидаза,
|
|
|
расщепляющая гиалуроновую кислоту - вещество соединительной ткани; нейраминидаза - фермент распространения патогена, IgA-протеаза, обеспечивающая устойчивость возбудителя к перевариванию фагоцитами и действию антител и др. Процесс инвазии у некоторых грамотрицательных бактерий обеспечивается III типом секреторной системы, которая отвечает за секрецию факторов инвазии, в частности, у сальмонелл и шигелл, молекул сигнальной трансдукции энтеропатогенной кишечной палочки. В процессе инвазии в эпителиальные клетки возбудитель (S. Typhimurium) вступает в интимные отношения с клетками и использует физиологические механизмы обеспечения их жизнедеятельности для обслуживания собственных нужд, вызывая массивную реаранжировку цитоскелета клетки хозяина и активацию вторичных мессенжеров - транзитное повышение уровня инозитолтрифосфата и выброс Ca2+.
В защите от фагоцитоза принимают участие как поверхностные структуры бактериальной клетки, так и продуцирумые ею вещества. Антифагоцитарной активностью обладают капсулы (S. pneumoniae, N. meningitidis), поверхностные белки: А белок у S. aureus, M-протеин у S. pyogenes. Некоторые бактерии, например возбудитель коклюша, продуцируют внеклеточную аденилатциклазу, ингибирующую хемотаксис, таким образом позволяя бактерии избежать захвата фагоцитами. Ферменты супероксиддисмутаза и каталаза инактивируют высокореактивные кислородные радикалы при фагоцитозе (Y. pestis, L. pneumophila, S. Typhi). Отмечено участие секреторной системы III типа у некоторых бактерий в реорганизации цитоскелета фагоцита, предотвращающее образование фаголизосомы.
|
|
|
8.3.2.3. Факторы токсигенности бактерий
Токсигенность - продукция бактериями токсичных веществ, повреждающих клетки и ткани организма хозяина.
Наличие токсина у бактерий является патогенетически значимым в ходе развития инфекционного процесса. Токсичный компонент присутствует практически при любой инфекции и проявляет свое действие, хотя и в разной степени.
Токсины, секретируемые возбудителем в среду, обнаруживаются в фазе роста и накапливаются в цитоплазме. Это белки - экзотоксины. Эндотоксины входят в состав клеточной стенки и высвобождаются лишь при гибели микробной клетки.
К эндотоксинам относят ЛПС клеточной стенки грамотрицательных бактерий, пептидогликан, тейхоевые и липотейхоевые кислоты, гликолипиды микобактерий. Хорошо изучены эндотоксины энтеробактерий (эшерихии, шигеллы, сальмонеллы, бруцеллы). Некоторые бактерии одновременно образуют как экзо-, так и эндотоксины (холерный вибрион, некоторые патогенные кишечные палочки и др.).
Сравнительная характеристика бактериальных экзотоксинов и эндотоксина ЛПС клеточной стенки грамотрицательных бактерий представлена в табл. 8.1.
Таблица 8.1. Сравнительная характеристика токсинов бактерий
Экзотоксины секретируются живой бактериальной клеткой, являются белками, полностью инактивируются под действием высокой температуры (90-100 °С). Они обезвреживаются формалином в концентрации 0,3-0,4% при 37 °С в течение 3-4 нед, при этом сохраняют свою антигенную специфичность и иммуногенность, т.е. переходят в вакцину-анатоксин (столбнячный, дифтерийный, ботулиновый, стафилококковый и др.).
Экзотоксины обладают специфичностью действия на клетки и ткани организма, определяя клиническую картину заболевания.
Специфичность экзотоксина определяется механизмом его действия на определенные мишени (табл. 8.2). Способность микробов к продукции экзотоксинов обусловлена в основном конвертирующими бактериофагами.
|
|
|
Таблица 8.2. Механизмы действия экзотоксинов
Информация об эндотоксинах заложена в хромосомных генах бактерий, как и в любом другом клеточном компоненте.
Эндотоксины, в отличие от экзотоксинов, обладают меньшей специфичностью действия. Эндотоксины всех грамотрицательных бактерий (E. coli, S. Typhi, N. meningitidis, Brucella abortus и др.) угнетают фагоцитоз, вызывают падение сердечной деятельности, гипотонию, повышение температуры, гипогликемию. Большое количество поступившего в кровь эндотоксина приводит к токсикосептическому шоку.
Как и вирулентность, сила действия токсинов измеряется величиной летальных доз DLM, LD50, DCL, определяемая на животных.
Токсины, повреждающие ЦПМ клеток организма, способствуют лизису клеток: эритроцитов (гемолизины стафилококков, стрептококков и др.), лейкоцитов (лейкоцидин стафилококков).
Разнообразна группа токсинов, нарушающих функцию ферментов клетки. Экзотоксин C. diphtheriae, являясь цитотоксином, блокирует синтез белка на рибосоме клеток миокарда, надпочечников, нервных ганглиев, эпителиоцитов слизистой оболочки зева. Развивается некроз клеток и тканей, воспаление: дифтеритическая пленка, миокардит, полиневрит. Энтеротоксины холерного вибриона, энтеротоксигенных штаммов E. coli, S. aureus и др. активируют аденилатциклазу в эпителиоцитах слизистой оболочки тонкой кишки, что приводит к повышению проницаемости стенки кишечника и развитию диарейного синдрома. Нейротоксины палочек столбняка и ботулизма блокируют передачу нервных импульсов в клетках спинного и головного мозга.
Особая группа токсинов стафилококков и стрептококков (эксфолиатины, эритрогенины) нарушает межклеточные взаимодействия, что приводит к поражению кожи (пузырчатка новорожденных, скарлатинозная сыпь) и других органов.
Эритрогенный токсин является суперантигеном, вызывает прлиферацию Т-клеток, активируя тем самым каскад компонентов эффекторного звена иммунной системы, выброс медиаторов с цитотоксическими свойствами - интерлейкинов, факторов некроза опухоли, γ-интерферона. Инфильтрация лимфоцитов и локальное действие цитокинов играют важную роль в патогенезе инвазивной стрептококковой инфекции при целлюлитах, некротических фасцитах, септических поражениях кожи, поражениях внутренних органов.
|
|
|
8.3.2.4. Факторы персистенции патогенов
Персистенция возбудителя - форма симбиоза, способствующая длительному переживанию микроорганизмов в инфицированном организме хозяина (от лат. рersistere - оставаться, упорствовать).
Переход бактерий из одной среды существования в другую (внешняя среда - клетка хозяина) - вынужденный ход микроорганизмов, позволяющий в конечном счете обеспечить им выживание как вида, поэтому персистенция бактерий в организме рассматривается как стратегия выживания вида. Смена экологической ниши бактериальной клеткой и ее переход в организм хозяина сопровождаются неизменным появлением новых биологических характеристик у бактерий, облегчающих адаптацию патогена к новым условиям среды обитания.
Выживание бактерий в тканях хозяина определяется динамическим процессом равновесия между разрушением бактерий защитными факторами организма и накоплением (размножением) бактерий, которые угнетают или избегают защитные механизмы макроорганизма.
При блокировании бактериями защитных механизмов хозяина, т.е. освоении ими экологической ниши, определенную роль играют структурные особенности патогена.
В отличие от вирусов или риккетсий, бактерии имеют свои особенности при персистировании, связанные со своеобразием строения бактериальной клетки. Наличие пептидогликана, который присутствует только у прокариот и отсутствует в эукариотических клетках, делает его отличной иммунологической мишенью в организме хозяина, быстро определяющем чужеродную субстанцию. Пептидогликан - маркер чужеродности бактерий в условиях инфицированного хозяина. Поэтому любые адаптационные процессы бактериальной клетки, направленные на защиту (или изоляцию) пептидогликановой структуры клеточной стенки, можно рассматривать в качестве механизмов персистенции бактерий.
В процессе взаимодействия обоих участников инфекции у возбудителя эволюционно закрепилось 4 способа защиты пептидогликана от факторов иммунитета: экранирование клеточной стенки бактерий; продукция секретируемых факторов, инактивирующих защиту хозяина; антигенная мимикрия; образование форм с отсутствием (дефектом) клеточной стенки бактерий (L-формы, микоплазмы).
|
|
|
Персистенция микроорганизмов - базовая основа формирования бактерионосительства.
В патогенетическом плане бактерионосительство - одна из форм инфекционного процесса, при которой наступает динамическое равновесие между микро- и макроорганизмом на фоне отсутствия патологических изменений, но с развитием иммуноморфологических реакций и антительного ответа.
Для бактерионосительства характерна взаимная адаптация паразита и хозяина в целях симбиоза и возможной персистенции патогена. При этом, с одной стороны, происходит селекция биоваров носительских штаммов с комплексом факторов колонизации, персистенции и патогенности, а с другой - имеет место перестройка механизмов защиты хозяина с формированием его иммуноком-
прометированного статуса (иммунный дисбаланс, толерантность, дефицит местного иммунитета). В итоге создаются условия для персистенции (выживания) возбудителя, что и приводит к бактерионосительству. (Подробно механизм развития персистенции и формирования бактерионосительства изложены в материалах диска.)
|
|
|
