Реакции модификации производных изоксазола

Изоксазольный цикл устойчив к действию многих обычно используемых в синтезе реагентов — сильных кислот, мягких восстановителей, сильных окислителей. Положительный аспект латентной функциональности изоксазольного ядра состоит в том, что в различные положения молекулы можно ввести функциональные группировки или модифицировать уже имеющиеся, не затрагивая сам гетероцикл. При этом малый геометрический размер и компактность гетероцикла не создают препятствий для проведения реакций.

Основной путь модификаций 2-изоксазолинов базируется на их способности вступать в реакции замещения. При действии сильных оснований происходит отрыв либо одного из аллильных протонов при атоме С(4) цикла (4-эндо-депротонирование), либо в заместителе при С(3) цикла (3-экзодепротонирование) с образованием стабильного при -60—80°С аниона, который может взаимодействовать с различными электрофилами. Так, 3,5-дифенилизоксазолин XX при действии диизопропиламида лития (LDA) в ТГФ при - 78 °С образует 4-экзо-анион (С), алкилирование которого происходит транс-стереоселективно по отношению к заместителю при С(5). Этот метод позволяет получать 4-транс-R-изоксазолины XXI, которые не всегда доступны реакцией нитрилоксидного присоединения к транс-алкенам из-за ее низкой селективности. Потенциальные предшественники аминосахаров — 4-гидроксиизоксазолины XXII — недоступны нитрилоксидным синтезом, поскольку в циклоприсоединении заместитель OR алкена занимает положение 5 гетероцикла, но их также можно получить методом транс-селективного 4-эндо-гидроксилирования.

Атом водорода при третичном атоме С(4) в 4-метилизоксазолине XXI (Е=Ме) может снова отщепляться, благодаря чему возможно получение 4-гем-диметилизоксазолина. Для 3-алкилзамещенных изоксазолинов было установлено, что алкилирование заместителя при С(3) идет после алкилирования цикла, т. е. 4-эндопротон имеет более высокую кинетическую кислотность и депротонируется первым. Для 3,4,5-тризамещенных изоксазолинов, в частности для 3-алкил-4,5-цикло-пентаноизоксазолинов, предпочтительное 3-экзо-алкилирование объясняется меньшей кинетической кислотностью эндометинового водорода по сравнению с экзометильным водородом. Региоселективность депротонирования зависит, однако, от используемого растворителя: в неполярных растворителях наблюдается региоспецифическое 3-экзо-депротонирование. Значительное увеличение региоселективности достигается при использовании более объемного литийамидного основания.

Факторы стереоселективности эндоалкилирования гетероцикла были изучены на примере изоксазолинов XXIII и установлено, что кислородсодержащий заместитель при атоме С(5) направляет алкильный заместитель преимущественно в транс-положение. Предполагается, что в реакции образуется переходный комплекс (D), в котором кислород заместителя OR при С(5) хелатируется с катионом лития, координированным с 4-эндоанионом, тем самым син-сторона этого комплекса закрывается для атаки электрофильной частицей. Таким образом обеспечивается предпочтительность введения новой алкильной группы напротив OR, даже в случае 4-метил-5-алкоксиизоксазолина.

Основным фактором стереоконтроля 3-экзо-алкилирования являете; заместитель при атоме С(4) изоксазолина, по отношению к которому замещение идет преимущественно транс-стереоселективно.

Депротонирование 3,5-диметилизоксазолов происходит региоизбирательно сначала по метальной группе при атоме С(5), а затем по метилу при С(3), так что при последовательном замещении можно получит! различные 3,5-дизамещенные изоксазолы.

Подвижность аллильных протонов в положениях 3 и 5 изоксазол; и положениях 4 и 5 изоксазолина может быть использована для введения различных функциональных групп. Например, 3,5-диметил-4-нитроизоксазол использован в синтезе кумариновой кислоты i качестве СН-кислотного компонента реакции Перкина. При синтезе ланкацидйна разработан метод одностадийного последовательной ацилирования и алкилирования изоксазолинового цикла по атому С(4).

Синтетически полезные модификации можно проводить на основе галогензамещенных изоксазолинов и изоксазолов, которые получают нитрилоксидным синтезом с использованием α-галогензамещенных олефинов или нитрилоксидов. Такие производные изоксазола (XXIV, XXV) легко вступают в реакцию нуклеофильного замещения, обеспечивая выход к широкому кругу производных XXVI, имеющих различные функции в заместителях гетероциклического ядра.

Таким образом, возможность структурной модификации изоксазолов и 2-изоксазолинов расширяет применимость этих универсальных гетероциклов для синтеза большого числа полифункциональных молекул.

Реакции модификации производных изоксазола

Реализация синтетического потенциала изоксазолов и их производных достигается раскрытием цикла под действием в основном двух типов реагентов — восстановителей и оснований.

Расщепление основаниями

Обобщая информацию большого числа исследований по расщеплению изоксазолов и 2-изоксазолинов основаниями, подробно изложенную в обзоре, можно утверждать, что получение однозначного результата проблематично из-за сильной зависимости направления раскрытия цикла от строения субстрата, основания и условий реакции. Многие реакции идут под действием одних оснований и не идут под действием других. Образующийся под действием оснований анион типа (С) (при комнатной температуре расщепляется, причем нравление и легкость раскрытия цикла зависят от строения производного изоксазола, поскольку именно строением определяется место депротонирования и его доступность для основания. У незамещенных по С(3) изоксазолов и изоксазолинов происходит раскрытие цикла по связи N—О с превращением в нитрилы и их производные XXVII, XXVIII. 3-Замещенные изоксазолины расщепляются по связи С—О с образованием еноксимов XXIX. Еноксимы далее могут быть превращены в α,β-еноны, восстановлены в амины или рециклизованы. 3-Замещенные изоксазолы расщепляются основаниями с образованием енаминокетонов XXX. В мягких условиях (0°С) происходит расщепление изоксазолиевых солей XXXI, поэтому такой вариант раскрытия цикла наиболее приемлем для лабильных производных изоксазола. Недавно предложен интересный препаративный метод расщепления изоксазолиниевых солей основаниями.

Как видно из схемы, ненасыщенность гетероцикла определяет как региохимию расщепления, так и степень окисленности продуктов раскрытия: 2-изоксазолины дают в качестве продуктов в основном еноксимы XXIX, а более прочный гетероаромэтический цикл раскрывается по связи N—О.