 |
Гемовое железо всасывается лучше, чем негемовое.
|
|
|
|
Тема «Обмен железа в организме человека».
План изложения:
1. Значение железа для организма.
2. Всасывание и регуляция уровня железа в организме.
3. Поступление железа в клетки.
4. Патология гомеостаза железа.
Для организма железо является важнейшим из олигоэлементов.
Железо представляет собой парадокс для живых организмов – «Двуликий Янус».
С одной стороны, железо является важнейшим коферментом для ферментов в митохондриальной дыхательной цепи, в цитратном цикле, в синтезе ДНК, играет центральную роль в связывании и транспорте кислорода гемоглобином и миоглобином; железосодержащие белки необходимы для метаболизма коллагена, тирозина и катехоламинов. С другой стороны, свободное, нехелатированное железо вследствие его каталитического действия в одной из редокс реакций (Fe 2+-Fe 3+) образует опасные гидроксильные радикалы, которые могут вызвать гибель клеток в результате ПОЛ. В процессе эволюционного развития этот «парадокс железа» был решён путём образования специализированных молекул для абсорбции железа из пищи (всасывание), его транспорта и депонирования в растворимой, нетоксичной форме. Вместе с тем, эволюционно сформировалась тонкая регуляция гомеостаза железа. Механизмы этой регуляции обеспечивают поддержание жизненоважных клеточных функций и устраняют возможные повреждения и гибель клеток.
Значение железа для организма человека, как и в целом для живой природы, трудно переоценить. Подтверждением этому может быть не только большая распространенность его в природе, но и важная роль в сложных метаболических процессах, происходящих в живом организме.
Биологическая ценность железа определяется многогранностью его функций, незаменимостью другими металлами в сложных биохимических процессах, активным участием в клеточном дыхании, обеспечивающем нормальное функционирование тканей и организма человека. Железо принадлежит к восьмой группе элементов периодической системы Д. И. Менделеева (атомный номер 26, атомный вес 55,847, плотность 7,86 г/см). Ценным его свойством является способность легко окисляться и восстанавливаться, образовывать сложные соединения со значительно отличающимися биохимическими свойствами, непосредственно участвовать в реакциях электронного транспорта.
|
|
|
ЖЕЛЕЗОСОДЕРЖАЩИЕ ОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ В ОРГАНИЗМЕ ЧЕЛОВЕКА
Железо, находящееся в организме человека, можно разбить на 2 большие группы: клеточное и внеклеточное. Соединения железа в клетке, отличающиеся различным строением, обладают характерной только для них функциональной активностью и биологической ролью для организма. В свою очередь их можно подразделить на 4 группы:
1. гемопротеины, основным структурным элементом которых является гем (гемоглобин, миоглобин, цитохромы, каталаза и пероксидаза);
2. железосодержащие ферменты негеминовой группы (сукцинат-де-гидрогеназа, ацетил - коэнзим А - дегидрогеназа, НАДН,- цитохром С-редуктаза и др.);
3. ферритин и гемосидерин внутренних органов;
4. железо, рыхло связанное с белками и другими органическими веществами. Ко второй группе внеклеточных соединений железа относятся железо-связывающие белки трансферрин и лактоферрин, содержащиеся во внеклеточных жидкостях.
КЛЕТОЧНОЕ ЖЕЛЕЗО
Гемоглобин, содержащийся в эритроцитах, выполняет важную для организма газотранспортную функцию – переносит экзогенный кислород и эндогенный углекислый газ. Эритроцит по отношению к гемоглобину играет роль буферной системы, способной регулировать общую величину газотранспортной функции. Дыхательный пигмент крови - сложный белок, состоящий из белковой молекулы - глобина, соединенной полипептидными цепочками с 4 комплексами гема. Глобин состоит из 2 пар полипептидных цепочек, каждая из которых содержит 141-146 аминокислот. Гем, составляющий 4% веса молекулы гемоглобина, содержит железо в центре порфиринового кольца. У здорового человека гемоглобин гетерогенен. Нормальный эритроцит содержит приблизительно 30 пг. гемоглобина, в котором находится 0,34% железа. Миоглобин - дыхательный белок сердечной и скелетной мускулатуры. Он состоит из единственной полипептидной цепочки, содержащей 153 аминокислоты и соединенный с гемпростетической группой. Основной функцией миоглобина является транспортировка кислорода через клетку и регуляция его содержания в мышце для осуществления сложных биохимических процессов, лежащих в основе клеточного дыхания. Он содержит 0,34% железа. Миоглобин депонирует кислород во время сокращения мышц, а при их поражении он может попадать в кровь и выделяться с мочой. Железосодержащие ферменты и негеминовое железо клетки находится главным образом в митохондриях.Наиболее изученными и важными для организма ферментами являются цитохромы, каталаза и пероксидаза.
|
|
|
Цитохромы делятся на 4 группы в зависимости от строения геминовой группы: * А - цитохромы с гем - группой, соединяющей формилпорфин;
* В - цитохромы с протогем - группой;
* С - цигохромы с замещенной мезогем - группой;
* Д - цитохромы с гем - группой, соединяющей дегидропорфин.
В организме человека содержатся следующие цитохромы: а1, аз, в, в5, с, с1, Р450. Они представляют собой липидные комплексы гемопротеинов и прочно связаны с мембраной митохондрии. Однако, цитохромы в5 и Р450 находятся в эндоплазматическом ретикулюме, а микросомы содержат НАДН- цитохром С - редуктазу. Существует мнение, что митохондриальное дыхание необходимо для процессов дифференцировки тканей, а внемитохондриальное играет важную роль в процессах роста и дыхания клетки. Основной биологической ролью большинства цитохромов является участие в переносе электронов, лежащих в основе процессов терминального окисления в тканях. Цитохромоксидаза является конечным ферментом
митохондриального транспорта электронов – электронотранспортной цепочки, ответственным за образование АТФ при окислительном фосфолировании в митохондриях. Показана тесная зависимость между содержанием этого фермента в тканях и утилизацией ими кислорода. Каталаза, как и цитохромоксидаза, состоит из единственной полипептидной цепочки, соединенной с гем - группой. Она является одним из важнейших ферментов, предохраняющих эритроциты от окислительного гемолиза. Каталаза выполняет двойную функцию в зависимости от концентрации перекиси водорода в клетке. При высокой концентрации перекиси водорода фермент катализирует реакцию ее разложения, а при низкой - и в присутствии донора водорода (метанол, этанол и др.) становится преобладающей пероксидазная активность каталазы.
|
|
|
Пероксидаза содержится преимущественно в лейкоцитах и слизистой тонкого кишечника у человека. Она также обладает защитной ролью, предохраняя клетки от их разрушенияперекисными соединениями. Миелопероксидаза – железосодержащий геминовый фермент, находящийся в азурофильных гранулах нейтрофильных лейкоцитов и освобождается в фагоцитирующие вакуоли в течение лизиса гранул.
Активированное этим ферментом разрушение белка клеточной стенки бактерий является смертельным для микроорганизма, а активированное им йодинирование частиц относится к бактерицидной функции лейкоцитов. К железосодержащим относятся и флавопротеиновые ферменты, в которых железо не включено в геминовую группу и необходимо только для реакций переноса.
Наиболее изученной является сукцинатдегидрогеназа, которая наиболее активна в цикле трикарбоновых кислот. Митохондриальные мембраны свободно проницаемы для субстрата фермента. Негеминовое железо, локализующееся главным
образом в митохондриях клетки, играет существенную роль в дыхании клетки, участвуя в окислительном фосфолировании и транспорте электронов при терминальном окислении, в цикле трикарбоновых кислот. Ферритин и гемосидерин – запасные соединения железа в клетке, находящиеся главным образом в ретикулоэндотелиальной системе печени, селезенки и костного мозга. Приблизительно одна треть резервного железа организма человека, преимущественно в виде ферритина, падает на долю печени. Запасы железа могут быть при необходимости мобилизованы для нужд организма и предохраняют его от токсичного действия свободно циркулирующего железа. Известно, что гепатоциты и купферовские клетки печени участвуют в создании резервного железа, причем в нормальной печени большая часть нового железа обнаружена в гепатоцитах в виде ферритина. При парентеральном введении железа как гепатоциты, так и кунферовские клетки печени аккумулируют большое количество дополнительного ферритина, хотя последние имеют тенденцию запасать относительно больше из лишнего негеминового железа в виде гемосидерина. Как известно, печень является основным компонентом ретикулоэндотелиальной системы. В конце жизнедеятельности эритроциты фагоцитируются макрофагами этой системы, а освобождающееся железо или оседает в печени в виде ферритина (гемосидерина), или возвращается в плазму крови и захватывается в паренхиматозных клетках печени и мышц, а также в макрофагах ретикулоэндотелиальной системы печени, селезенки и костного мозга.
|
|
|
ВНЕКЛЕТОЧНОЕ ЖЕЛЕЗО.
Во внеклеточных жидкостях железо находится в связанном состоянии - в виде железо - белковых комплексов. Концентрация его в плазме широко варьирует у здорового человека, составляет 10,8 - 28,8 мкмоль/л. с достаточно большими суточными колебаниями, достигающими 7,2 мкмоль/л. Общее содержание железа во всем объеме циркулирующей плазмы у взрослого человека составляет 3 - 4 мг. Уровень железа в плазме крови зависит от ряда факторов: взаимоотношения процессов разрушения и образования эритроцитов, состояния запасного фонда железа в желудочно- кишечном тракте. Однако наиболее важной причиной, определяющей уровень плазменного железа, является взаимодействие процессов синтеза и распада эритроцитов. Железо-связывающий белок трансферрин, открытый шведскими учеными, содержится в небольшом количестве в плазме крови. Общая железо-связывающая способность плазмы, характеризующаяся практически концентрацией трансферрина, колеблется от 44,7 до 71,6 мкмоль/л, а свободная железо-связывающая способность - резервная емкость трансферрина - составляет 28.8 - 50.4 мкмоль/л у здорового человека.. В плазме здорового человека трансферрин может находиться в 4 молекулярных формах:
1) апотрансферрина;
2) моножелезистого трансферрина А - железо занимает только
3) А - пространство;
4) моножелезистого трансферрина В – железо
|
|
|
5) занимает только В-пространство;
6) дижелезистого транферрина - заняты А и В пространства.
Железо-связывающий белок лактоферрин о бнаружен во многих биологических жидкостях: молоке, слезах, желчи, синовиальной жидкости, панкреатическом соке и секрете тонкого кишечника. Кроме того, он находится в специфических вторичных гранулах нейтрофильных лейкоцитов, образуясь в клетках миелоидного ряда со стадии промиелоцита. Подобно трансферрину, лактоферрин способен связывать 2 атома железа специфическими пространствами. Он состоит из одной полипептидной цепочки, молекулярный вес приблизительно равен 80000. В физиологических условиях этот железо-связывающий белок насыщен железом до 20% в ничтожных количествах он содержится в плазме крови, освобождаясь в нее из нейтрофильных лейкоцитов. Несмотря на схожесть лактоферрина и трансферрина, эти железо-связывающие белки отличаются друг от друга по антигенным свойствам, составу аминокислот, белков и углеводов. В настоящее время известны следующие функции этого белка:
· бактериостатическая,
· участие в иммунных процессах,
· абсорбция железа в желудочно-кишечном тракте.
Свободный от железа лактоферрин - аполактоферрин обладает бактериостатическими свойствами, которые теряются при насыщении его железом. Аполактоферрин тормозит in vitro рост бактерий и грибов, и возможно, играет роль во внутриклеточной гибели микроорганизмов. При низкой концентрации лактоферрина в нейтрофильных лейкоцитах может уменьшаться их бактерицидная активность. Железосерные ферменты - это еще один важный класс железосодержащих ферментов, участвующих в переносе электронов в клетках животных, растений и бактерий. Железосерные ферменты не содержат гемо-групп, они характеризуются тем, что в их молекулах присутствует равное число атомов железа и серы, которые находятся в особой лабильной форме, расщепляющейся под действием кислот. К железосерным ферментам относится, например, ферредоксин хлоропластов, осуществляющий перенос электронов от возбужденного светом хлорофилла на разнообразные акцепторы электронов.
Общее содержание железа у взрослого человека составляет 4-5г.
60-70% приходится на долю гемоглобина;
5-10% находится в миоглобине;
Более 20% находится в ферритине, гемосидерине (запасной фонд железа);
0,2% железа находится в окислительно-восстановительных ферментах;
0,1% - в трансферрине (транспорт железа по организму).
Общая масса железа у взрослого мужчины составляет около 4,5 г, у женщины около 3-4 г. Основная масса (около 75%) железа, составляющая 2,25-3 г, сосредоточена в гемоглобине. Вне гемоглобина в эритроцитах содержится ничтожное, не учитываемое количество железа, входящее в состав клеточных энзимов (цитохромы, каталаза, оксидаза). При нормальном содержании гемоглобина, составляемом 15г%, в 100 мл крови содержится 53,4 мг железа. Вся масса крови содержит около 3 г железа. Остальную часть железа составляет железо миоглобина (мышечного гемоглобина) от 300 до 600 мг и железо дыхательных ферментов - всего около 1 г. Железо, депонированное в органах, главным образом в печени, составляет около 0,5 г.
В зависимости от выполняемой железом функции, оно классифицируется на:
1. Железо для связывания и транспорта кислорода;
2. Железо окислительно-восстановительных ферментов (цитохром, цитохромоксидазы);
3. Транспортное железо (трансферрин, ферритин, гемосидерин).
В зависимости от природы простетической группы железо подразделяется на:
1. Гемовое железо.
2. Негемовое железо.
В организме человека находятся гемоглобиновый, тканевой (ферритин, гемосидерин), транспортный (трансферрин) фонды железа.
Выделяют сывороточное, тканевое, резервное железо. Различают клеточное и неклеточное железо.
Всасывание железа.
В сбалансированном состоянии 1-2 мг железа ежедневно поступает в организм и удаляется. Много железа в бобах, сое, укропе, салате (негемовое).
Гемовое железо всасывается лучше, чем негемовое.
Кратко остановимся на процессе всасывания железа, состоящем из ряда последовательных этапов:
1) начальный захват железа щеточной каймой клеток слизистой оболочки кишечника;
2) внутриклеточный транспорт его образование лабильных запасов
3) железа в клетке;
3) освобождение железа из слизистой оболочки кишечника в кровь.
Всасывание усиливается под влиянием органических кислот (аскорбиновая, лимонная), тормозится продуктами белковой природы, компонентами чая (кофеин, танин).
Всасывание железа через стенку ЖКТ определяется потребностями организма. Если надобности в железе нет, то оно не усваивается. В просвете желудка под влиянием соляной кислоты пища набухает и происходит распад протеиновых комплексов. Освободившиеся ионы железа под влиянием аскорбиновой кислоты восстанавливаются. Некоторое количество ионов всасывается через слизистую желудка (2% от всего всасываемого железа). Процессу излишнего всасывания препятствует белок гастроферрин. При его отсутствии создаются предпосылки для неконтролируемого всасывания железа и может развиться гемохроматоз.
Алиментарное железо абсорбируется дуоденальными энтероцитами. Процесс всасывания железа происходит в проксимальном отделе тонкого кишечника, наиболее интенсивно в дуоденальных энтероцитах. Внутри крипт тонкого кишечника находятся полипотентные клетки-предшественники, часть которых превращается в ворсинки и дифференцируется в абсорбтивные энтероциты. Клетки-предшественники крипт энтероцита воспринимают потребности организма в железе и программируются этой информацией по мере их дифференциации и созревания. Клетка-предшественник действует как сенсор потребностей организма в железе, а дифференцированный энтероцит способен транспортировать железо.
Белки, необходимые для всасывания, транспорта, депонирования и экспорта алиментарного железа локализуются в энтероците.
Регуляция поступления железа в организм происходит в двух слоях кишечного эпителия, через которые железо проходит из просвета кишечника в плазму крови. Это апикальная и базолатеральная мембраны энтероцита. Апикальный транспортёр железа – двухвалентный транспортёр металла.
Действует с ферроредуктазой и изменяет валентность железа Fe 3+ на Fe 2+.
Внутри энтероцита железо депонируется в форме ферритина или оно переносится через базолатеральную мембрану в плазму, где связывается с трансферрином.
Базолатеральная мембрана обеспечивает перенос железа из энтероцита к остальным клеткам организма. Белки базолатеральной мембраны, в зависимости от потребностей организма в железе или воспринимают наличие запасов железа или облегчают транспорт железа в плазму. Этими белками являются недавно клонированные и описанные:
1. Базолатеральный транспортёр железа,
2. гефестин – гомолог церулоплазмина,
3. комплекс ТФ-Р с белком наследственного гемохроматоза.
Гемовое железо всасывается другим, пока ещё не установленным путём.
Оба пути всасывания железа (депонирование и транспорт) не исключают друг друга.
Если организм не нуждается в данный момент в железе, то железо, которое остаётся в энтероците в форме ферритина, удаляется (отшелушивается) вместе со старыми клетками и удаляется через ЖКТ.
Всасывание железа регулируется несколькими путями:
· количеством железа, поступающего с пищей (алиментарный регулятор);
· общим содержанием железа в организме (депо-регулятор);
· активностью эритропоэза в костном мозгу (эритроидный регулятор)
В экспериментальных исследованиях показано, что клетки эпителия слизистой оболочки кишечника чрезвычайно быстро абсорбируют железо из его полости, причем митохондрии активно участвуют в ранних механизмах транспорта железа. Значительная часть его (80%) находилась в митохондриях клеток, а остальная часть - в щеточной кайме в течение 5-20 минут после введения железа в желудочно-кишечный тракт. Исследования с использованием ультраструктурной авторадиографии показали, что первый этап обеспечивает достаточную концентрацию железа на поверхности слизистой оболочки клеток для последующей его абсорбции. При этом железо концентрируется на щеточной кайме, закисное железо переходит в окисное на мембране микроворсинок. Второй этап поступление железа в богатую рибосомами цитоплазму и латеральное межклеточное пространство, и, наконец, третий этап перенос железа в кровеносные сосуды собственной оболочки, где оно захватывается белком крови трансферрином. Существует точка зрения, что транспортировка железа из цитоплазмы эпителиальных клеток в кровь может осуществляться ферритином. Интенсивность захвата железа из клеток слизистой оболочки кишечника в кровь зависит от соотношения содержания в плазме свободного, моножелезистого или дижелезистого (насыщенного) трансферрина. Свободные молекулы последнего обладают максимальной способностью связывать железо. Комплекс трансферрин железо поступает главным образом в костный мозг, небольшая часть его в запасной фонд, преимущественно в печень, и еще меньшее количество связанного транферрином железа ассимилируется тканями для образования миоглобина, некоторых ферментов тканевого дыхания, нестойких комплексов железа с аминокислотами и белками. Костный мозг, печень и тонкий кишечник являются тремя основными органами обмена железа, каждый из которых обладает системой тканевых рецепторов, специфичных для трансферрина. Ретикулоциты костного мозга, так же как и клетки эпителия слизистой оболочки кишечника, имеют повышенную способность захватывать железо из насыщенных (дижелезистых) форм трансферрина. Таким образом, ненасыщенный трансферрин лучше связывает, а насыщенный - лучше отдает железо. Механизмы регуляции активности рецепторных полей тканей, играющих определенную роль в абсорбции железа, равно как и взаимоотношения различно насыщенных форм трансферрина до настоящего времени не раскрыты. Основным источником плазменного железа является поступления его из ретикулоэндотелиальной системы внутренних органов (печени, селезенки, костного мозга), где происходит разрушение гемоглобина эритроцитов. Небольшое количество железа поступает в плазму из запасного фонда и при абсорбции его из пищи в желудочно-кишечном тракте. Преобладающим циклом в интермедиарном обмене железа в организме человека является образование и разрушение гемоглобина эритроцитов, что составляет 25 мг железа в сутки. Ферритин сыворотки крови, вероятно, осуществляет транспортировку железа от ретикулоэндотелиальных к паренхиматозным клеткам печени, однако его роль в общем обмене железа в организмечеловека представляется минимальной. Обмен железа между транспортным и тканевым его фондами изучен недостаточно. Это объясняется прежде всего тем, что механизмы, пути и количественные аспекты движения железа из тканей, исключая эритропоэтические, в плазму крови и наоборот изучены мало. Расчетные данные однако, свидетельствуют о том, что величина плазменно- тканевого обмена железа приблизительно составляет 6 мг в сутки. Общая картина обмена железа в организме человека представлена на схеме.
Распределение железа.
Железо циркулирует в плазме, связанное с трансферрином. Большая часть железа включена в гемоглобин клеток красного ряда и зрелых эритроцитов. Приблизительно 10-15% железа находится в мышечных волокнах (в миоглобине) и других тканях (в энзимах и цитохромах). Железо депонируется в паренхиматозных клетках печени и макрофагах. Эти макрофаги обеспечивают организм большей частью используемого железа путём деградации гемоглобина в старых эритроцитах и перегрузки железа на трансферрин для освобождения его в клетки.
Баланс железа остаётся обычно стабильным на протяжении взрослой жизни потери железа уравновешиваются повышением всасывания железа. Потери происходят в основном через ЖКТ из-за слущивания эпителия (что составляет 0,4 мг железа в день) и незначительной кровопотери – около 1мл ежедневно. Вместе эти количества эквивалентны 1мг железа ежедневно у взрослых мужчин. Но у женщин из-за менструаций потеря железа повышается до 2мг в день. Общее содержание железа регулируется контролируемой абсорбцией. Транспорт и депонирование железа выполняется специальными белками – трансферрином, трансферриновым рецептором и ферритином. Синтез этих белков в организме зависит от потребностей организма в железе и регулируется на уровне транскрипции.
ТРАНСФЕРРИН.
Представляет собой одиночную удлинённую цепь кислых гликопротеинов с общей молекулярной массой 80кДа. Вся молекула скручена и имеет на концах два глобулярных домена, один на С-конце, другой на N-конце. В каждом домене имеется сайт для связывания железа. Синтезируется в гепатоцитах в соответствии с наличием железа в организме. В ответ на недостаток уровня железа повышается транскрипция трансферриновой мРНК. При исчезновении недостатка железа – синтез трансферрина снижается. Функции трансферрина в организме представляют значительный интерес. Он не только переносит железо в различные ткани и органы, но и «узнает» синтезирующие гемоглобин ретикулоциты и, возможно другие нуждающиеся в железе клетки. Трансферрин отдает железо им только в том случае, если клетки имеют специфические рецепторы, связывающие железо. Таким образом, этот железо-связывающий белок функционирует как транспортное средство для железа, обмен которого в организме человека зависит как от общего поступления железа в плазму крови, так и от его количества, захваченного различными тканями соответственно количеству в них специфических рецепторов для железа. Кроме того трансферрин обладает защитной функцией - предохраняет ткани организма от токсического действия железа. Анализируя биологическую роль трансферрина в организме, следует упомянуть о результатах экспериментальных исследований, свидетельствующих о способности этого белка регулировать транспорт железа из лабильных его запасов в эпителии клеток желудочно-кишечного тракта в плазму крови. Из плазмы железо захватывается преимущественно костным мозгом для синтеза гемоглобина и эритроцитов, в меньшей степени – клетками ретикулоэндотелиальной системы и откладывается в виде запасного железа, некоторое количество его поступает в неэритропоэтические ткани и используется для образования миоглобина и ферментов тканевого дыхания (цитохромы, каталаза и т.д.). Все эти процессы являются сложными и до конца не изученными. Однако некоторые этапы наиболее важного процесса передачи железа трансферрином клеткам костного мозга можно представить следующим образом:
1) адсорбция трансферрина рецепторными участками на поверхности ретикулоцитов;
2) образование прочного соединения между трансферрином и клеткой, возможно проникновение белка в клетку;
3) перенос железа от железо-связывающего белка к синтезирующему гемоглобин - аппарату клетки;
4) освобождение трансферрина в кровь.
Известно, что количество связывающих трансферрин пространств максимально в ранних эритроидных предшественниках и уменьшается по мере созревания этих клеток.
Функции трансферрина:
· Перенос железа к клеткам, испытующим потребность в железе;
· Связывая железо, предохраняет клетки от токсического действия дериватов кислорода (перикиси, супероксидные и гидроксильные радикалы) и от инфекции, лишая некоторые микроорганизмы возможности использовать железо для своего метаболизма.
Трансферрин получает большую часть железа от гемоглобина, захваченного макрофагами. Старые эритроциты захватываются макрофагами, которые освобождают железо из протопорфиринового кольца при участии гемоксигеназы и отдают его трансферрину.
Сывороточный трансферрин является источником железа для всех соматических клеток. Железо, полученное клетками эпителия во время абсорбции и макрофагами при переваривании эритроцитов, используется для транспортировки и запасов. В меньшей степени – для непосредственных метаболических целей этих клеток.
Синтезируется трансферрин преимущественно в паренхиматозных клетках печени.
|
|
|
