 |
Половая дифференцировка организма. Начало старения после ПС
|
|
|
|
Видовой стратегией развития организма является общее развитие, достижение зрелости, размножение и передача этой стратегии в следующих поколениях. Старение здесь не является необходимым процессом.
Общебиологический анализ старения указывает на то, что старение у млекопитающих детерминируется (предопределяется) в раннем развитии, а проявляется после ПС [6,9,18,19]. Развитие и старение организма осуществляется по биологической самопрограммируемой программе, которая разворачивается во времени поэтапно. Этапы программы отражают критические периоды развития организма (стадии и этапы развития). Низшие уровни детерминируют последующие, поочередно создавая необходимые условия для дальнейшего развития. Важное значение в детерминации этапов программ играют внешние условия (материнский организм, среда обитания, внешние биоритмы и др.). Т.о., развитие на одном этапе происходит по одной программе, которая может изменяться (или отменяться при неотении) в ходе развития под влиянием внешних условий.
Первый этап – формирование в зрелой яйцеклетке программы начального развития организма. Этот процесс начинается в оогенезе с отделения половых клеток от соматических в зародышевом развитии матери, т.е. в организме бабушки, и заканчивается в половозрелом организме матери.
Развитие организма начинается с зиготы или зрелой яйцеклетки (при партеногенезе). При этом программа первых делений бластомеров заложена в цитоплазме яйцеклетки и может осуществляться без клеточного ядра (трансляция белков идет на материнских матрицах). На этом этапе программы закладываются условия для включения и прохождения следующего периода развития.
|
|
|
На втором и последующих этапах программ организм последовательно проходит критические периоды развития: бластула, морула, гаструла и другие стадии эмбрионального развития.
Неонатальное развитие происходит под влиянием материнского организма и это влияние оказывает решающее значение в детерминации программ постнатального развития.
Первым важным событием на этом этапе является отделение линий половых клеток от соматических, начало гаметогенеза и половой дифференцировки соматической части организма, которые заканчиваются в постнатальном периоде при ПС.
Второй особенностью неонатального развития является передача потомству материнским (половозрелым) организмом программы репродукции и старения.
Характерно, что при нормальной беременности в женском организме возникают изменения внутренней среды, аналогичные тем, которые наблюдаются и при старении [6,18,19]. Механизм этих изменений связан с системой мать- плацента-плод [3,10,21]. При беременности в крови животных и человека уровень многих гормонов значительно повышается, причем концентрации некоторых из них увеличиваются в десятки и сотни раз. Так, концентрация эстриола увеличивается в 1000 раз, эстрадиола и эстрона – в 100 раз [21].
Повышенный уровень плацентарного соматомаммотропина (обеспечивает рост плода) снижает способность утилизации глюкозы в тканях материнского организма, что вызывает повышение уровня глюкозы и компенсаторное увеличение концентрации инсулина в крови при потреблении глюкозы (”диабет беременных”) [3,6]. Глюкоза используется плодом. А у беременных гипергликемия вызывает накопление жира (в среднем на 5-6 кг), усиление липолиза и повышение концентрации неэтерифицированных жирных кислот (НЭЖК).
Известно, что показателем интенсивности жирового обмена служит концентрация в крови НЭЖК, которая может возрастать до 500%. Это объясняется тем, что скорости реакций липолиза резко превышают скорости утилизации НЭЖК. Во всех тканях скорость потребления НЭЖК зависит от их концентрации в крови. Инсулин является основным стимулятором липогенеза и ингибитором липолиза [10].
|
|
|
В печени увеличивается синтез липопротеидов очень низкой плотности (ЛОНП), в крови повышается уровень ЛОНП и липопротеидов низкой плотности (ЛНП), триглицеридов и холестерина. ЛНП и холестерин используется плодом для синтеза стероидных гормонов и роста клеточной массы. Эти сдвиги вызывают у матери иммунодепрессию, подавление клеточного иммунитета и предотвращение отторжения плода [3,6].
Приобретение иммунитета плодом зависит от антител, проникающих от матери в плод [9,21]. Известно, что в подавлении клеточного иммунитета матери и плода участвуют эстрогены, прогестерон, СТГ, хориальный гонадотропин, плацентарный лактоген, пролактин, глюкокортикоиды, жирные кислоты и другие вещества, необходимые для развития плода, однако многие из них обладают диабетогенным действием [6]. Дегенеративные изменения плаценты перед родами являются следствием аутоиммунного процесса, аналогичного старению организма в целом [21].
Резко повышенный уровень глюкокортикоидов при беременности приводит к подавлению клеточного иммунитета и к усилению глюконеогенеза. Эти условия также способствуют увеличению у беременных животных содержания липидов, триглицеридов, кетоновых тел и НЭЖК, из продуктов окисления которых в печени матери и в плаценте синтезируется холестерин, необходимый для роста плода. Плацента также синтезирует липиды и НЭЖК [21].
Диабет создает склонность к развитию атеросклероза и других сосудистых нарушений, усилениию липолиза и торможению липогенеза, увеличению НЭЖК в крови и повышению окисления их в печени, накоплению кетоновых тел, что приводит к ацидозу [10].
Такие же изменения происходят в норме после ПС в процессе старения организма и являются причинами основных болезней, связанных со старением: сердечно-сосудистых, ожирения, диабета, гиперадаптоза, метаболической иммунодепрессии, психической депрессии и др. [6,18].
Особое значение в патогенезе атеросклероза и ИБС потомства после ПС имеет нарушение обмена атерогенных липопротеидов, богатых холестерином. Эти процессы связывают с перестройкой липидного обмена в печени у беременных с повышением уровня холестерина и триглицеридов для обеспечения потребностей плода и как источник образования повышенного уровня половых гормонов в яичниках матери и плаценте [10,21].
|
|
|
Имеются данные о том, что при беременности происходит обмен информацией о состоянии аналогичных органов и систем матери и плода [6,10,18,21].
Частичное удаление того или иного органа у матери вызывает увеличение количества митозов и веса одноименных органов у плода, ускоренное их развитие и более раннее становление [10]. Заболевания печени у матери до или во время беременности приводят к аналогичным заболеваниям у потомства. Адреналэктомия надпочечников вызывает увеличение надпочечников плода и их ускоренное развитие в постнатальном периоде [10].
У потомства обычно возникают расстройства одноименных функций тех органов и систем, которые были поражены у матери во время беременности [18,21]. Особенно это характерно в отношении заболеваний сердечно-сосудистой системы, эндокринных желез, печени и др. Склонность к сердечно-сосудистым заболеваниям (гипертонии и др.) усиливается при беременности и может вызывать ускоренное развитие этих заболеваний у потомства. Диабет матери при беременности увеличивает риск заболевания диабетом взрослого потомства, способствует ускоренному ПС и более быстрому развитию возрастных изменений, сопровождающих старение [3,6].
При беременности снижение ниже критическогоуровня гормонов: тироксина, глюкокортикоидов, паратгормона и инсулина приводит к дефектам развития у плодов и в первую очередь к нарушению высших отделов ЦНС [3,9].
Повышение уровня гормонов выше критического у животных при беременности вызывает ускорение возрастных изменений у взрослого потомства [3,6].
Избыток инсулина в критическом периоде у крыс приводит к ослаблению его действия у взрослых животных и вызывает у них спонтанную гипергликемию, уменьшение толерантности тканей к глюкозе, гиперинсулинемию, ожирение и гиперхолестеринемию.
|
|
|
Неонатальное введение крысам кортизола вызывает атрофию надпочечников у взрослых животных и снижение секреции этого гормона [3,9].
В опытах на крысах, кроликах и морских свинках установлено, что неонатальное воздействие на них избытка тироксина вызывает атрофические изменения щитовидной железы и выраженный гипотиреоз у взрослых животных, а также замедляет созревание у них гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы (ГГАС), что приводит к снижению адаптационных возможностей организма [3]. Повышение уровня глюкокортикоидов у крыс при беременности тормозит развитие ГГАС плода, что приводит к атрофии надпочечников у взрослых животных, уменьшению у них секреции глюкокортикоидов на стресс и к снижению защитных функций организма [3]. Избыток глюкокортикоидов у крыс может вызвать у них гипергликемию, инсулинорезистентность и снижение толерантности тканей к глюкозе, что способствует развитию диабета у потомства [3,6].
Общепринято, что в неонатальном периоде развития нейроэндокринная система у самцов и самок детерминирована по женскому (базовому) типу [3,9].
При этом, некоторые факторы беременности (половые гормоны, инсулин, тироксин, кортикостероиды, АКТГ, пролактин, мелатонин и другие) детерминируют дифференцировку гипоталамуса и других органов таким образом, что после ПС организма чувствительность этих органов к тем же факторам изменяется, вследствие чего происходит отклонение функций организма и постепенно развивается процесс старения. Действие гормонов на дифференцировку большинства тканей необратимо [3,10].
Вывод. Изложенные факты позволяют заключить, что в раннем развитии программируется, передается, от матери плоду начальная программа репродукции, необходимая после ПС для создания очередного потомства. Выполнение этой программы связано с запрограммированными отклонениями во взрослом организме, которые являются побочными факторами старения.
Третьей особенностью раннего развития является критический период половой дифференцировки мозга (ПДМ), который у разных видов млекопитающих имеет место до или в первые дни после рождения [3,9,10,22]. В этот период у самцов происходит кратковременная секреция тестикулярного андрогена, который направляет ПДМ таким образом, что после ПС регуляция и обмен гонадотропинов и стероидов осуществляется по мужскому типу. У самок ПДМ по женскому, базовому, типу происходит без участия половых гормонов. Установлено, что в созревании структур мозга и нейроэндокринной системы важную роль в критический и последующие периоды играют изменения концентрации различных гормонов и биогенных аминов [9]. Половая дифференцировка охватывает весь мозг, главным образом гипоталамо- лимбические структуры, а также другие органы и системы всего организма, которые, по классическим представлениям, не связаны с половой функцией [10,22]. Имеются убедительные доказательства того, что ранняя детерминация обмена веществ и ферментных систем обмена стероидов в печени по мужскому или женскому типу связана с ПДМ и зависит от инкреторной функции гипоталамо-гипофизарной системы [3,9,10]. Эстрогены матери, вероятно, являются важными индукторами половой дифференцировки организма самок и самцов в более ранних периодах развития плода [3,10]. При этом воздействия андрогенов и эстрогенов на ткани-мишени чаще бывают программируемыми, необратимыми [10]. Так, ПДМ у самцов существенно изменяет их дальнейшее развитие и программу репродукции.
|
|
|
Вывод. ПДМ является ведущим процессом в ПС организма и в обеспечении видовой функции размножения в поколениях. Половая дифференцировка организма является универсальной закономерностью в развитии всех млекопитающих и затрагивает фундаментальные процессы жизни: развитие, размножение, обмен веществ, биоритмы (БР), старение и др. [9,22].
После рождения происходит созревание органов и систем, в первую очередь нейроэндокринной системы и системы БР организма [3,9,17]. Эндогенные БР являются отражением процессов в ЦНС, органах и системах организма. Синхронизатором этих БР и их связь с циркадными и сезонными ритмами выполняют главные водители ритмов - супрахиазматические ядра гипоталамуса. Процесс половой дифференцировки организма завершается ПС при активном участии гипоталамуса и системы биоритмов [17]. При этом, отличие половой дифференцировки у самок и самцов определяется в основном различием в ПДМ.
До ПС эпифиз тормозит гонадотропные функции гипофиза. Перед наступлением ПС происходит резкий подъем секреции ЛГ/ФСГ-РФ, гонадотропинов, половых гормонов, тормозится функция эпифиза, что способствует наступлению ПС.
Печень является центральной метаболической системой организма, активно участвующей в ПС и в обеспечении репродуктивной функции размножения [10].
Хотя эстрогены вызывают анаболический эффект в печени, почках, сердечной мышце, коже и некоторых тканях, но на рост скелета и туловища они оказывают ингибирующее действие, способствуя окостенению хрящевых зон скелета [10]. Полагают, что усиление секреции эстрогенов при ПС способствует остановке роста тела. Глюкокортикоиды в отношении ростовых и анаболических процессов являются антагонистами СТГ. Остановка роста вызывает замедление пролиферации во многих тканях, что характерно для старения. Усиленная секреция половых гормонов при ПС играет важную роль в инволюции тимуса [10] и в старении.
Вывод. К ПС завершается создание программы, которая будет осуществляться в половозрелом организме и выполнять функции репродукции и поддержания жизнеспособности организма. При ПС уже запускаются механизмы старения. Далее факторы старения в программе репродукции будут снижать жизнеспособность организма и функцию репродукции.
Общие выводы. Изложенные факты позволяют предложить следующую схему детерминации старения у млекопитающих.
Эмбриональное развитие осуществляется по самопрограммируемой программе (в начале её нет), которая имеет обратные связи мать-плацента-плод, постоянно изменяется в зависимости от биологии развития плода и состояния материнского организма. В женском организме во время беременности возникают резкие изменения внутренней среды, необходимые для развития плода. Аналогичные изменения наблюдаются и при старении взрослого организма. В критические периоды развития плода материнский организм программирует его дальнейшее развитие по женскому, базовому, типу и закладывает начальную программу репродукции после ПС. Далее происходит ПДМ, которая программирует половое развитие самцов по мужскому типу и корректирует начальную программу репродукции. Половая дифференцировка охватывает весь мозг и нейроэндокринную систему.
В постнатальном периоде половая дифференцировка организма завершается и в момент ПС организм имеет все зрелые органы и системы для осуществления видовой функции размножения. Программа развития переключается на программу репродукции, которая была предопределена в раннем развитии. Главным звеном в ПС и переключении являются ядра гипоталамуса и изменения в системе БР нейроэндокринной системы. Назначение программы репродукции - производить потомство, способное дать следующие поколения. Для этого в ней ранее запрограммированы изменения внутренней среды организма, необходимые для гаметогенеза, обеспечения состояния беременности с резкими отклонениями внутренней среды матери для развития плода, половой дифференцировки и ПС будущего потомства. С отклонениями в репродуктивной функции связаны запрограммированные ранее отклонения в энергетическом и адаптационном гомеостатах, ответственных за жизнеспособность организма.
В норме эти отклонения менее выражены, но являются и факторами старения. После ПС репродуктивная программа запускает и механизмы старения как побочный процесс, который проявляется в виде основных заболеваний: сердечно-сосудистые, диабет, иммунные, рак и др.
Таким образом процесс старения передается в поколениях, он типичен для всех млекопитающих, и все организмы после ПС стареют и умирают [13].
|
|
|
