Строение, биороль простагландинов и тромбоксанов

Простагландины — биологически активные вещества, представляющие собой производные полиненасыщенных жирных кислот, молекула которых содержит 20 углеродных атомов. Биологическое действие простагландина многообразно; один из основных биологических эффектов простагландина заключается в их выраженном действии на тонус гладкой мускулатуры различных органов. Простагландины снижают выделение желудочного сока и уменьшают его кислотность, являются медиаторами воспаления и аллергических реакций, принимают участие в деятельности различных звеньев репродуктивной системы, играют важную роль в регуляции деятельности почек, оказывают влияние на различные эндокринные железы. Нарушение биосинтеза простагландина является причиной развития тяжелых патологических состояний. Синтетические и полусинтетические простагландины используют в качестве лекарственных средств.

В середине 30-х гг. 20 в. шведский ученый Эйлер (V. Euler) обнаружил в экстракте из предстательной железы (простаты) биологически активные вещества, которые он назвал простагландинами, полагая, что они вырабатываются только в предстательной железе. Позже было установлено, что простагландин образуются практически во всех органах и тканях. В 1962 г. была расшифрована химическая структура простагландинов. Оказалось, что углеродный скелет молекулы простагландина имеет вид пятичленного цикла и двух боковых цепей. Простагландины можно рассматривать как производные так называемой простановой кислоты — соединения, не существующего в природе, но полученного синтетически.

Известно около 20 различных простагландинов. В зависимости от строения их делят на несколько типов, обозначаемых буквами латинского алфавита: А, В, С, D, Е, F и т.д. Простагландины каждого типа разделяют на 1-ю, 2-ю и 3-ю серии в зависимости от числа двойных связей в боковых цепях молекулы. С учетом типа и серии простагландинов обозначают ПГЕ₂ (PGE2), ПГД₁ (PGD₁), ПГН₂ (PGH2) и т.д.

В 70-х гг. 20 в. было обнаружено, что в организме человека и животных образуются и другие биологически активные производные полиненасыщенных жирных кислот, в тромбоцитах — тромбоксаны (ТХ). Тромбоксаны были обнаружены группой шведских биохимиков во главе с Б.Самуэльсонам. От простагландинов тромбоксаны отличаются наличием в молекуле вместо пятичленного цикла шестичленного оксанового кольца, в зависимости от структуры которого различают тромбоксаны А и В (ТХА и ТХВ). Тромбоксаны обоих типов, в свою очередь, делят на 1-ю, 2-ю и 3-ю серии по тому же принципу, что и простагландины.

В организме человека и животных простагландины и тромбоксаны образуются из общего предшественника — незаменимых полиненасыщенных жирных кислот с соответствующим числом углеродных атомов и двойных связей в молекулах, в т.ч. из линолевой и арахидоновой кислот. Фактором, лимитирующим скорость биосинтеза простагладина является общее количество (пул) свободных жирных кислот, поэтому вещества, влияющие на гидролитическое расщепление триглицеридов,фосфолипидов и эфиров холестерина, в состав которых входят полиненасыщенные жирные кислоты, могут регулировать интенсивность образования простагландина. Так, катехоламины, брадикинин, ангиотензин II вызывают усиление освобождения жирных кислот в организме, тем самым косвенно стимулируя образование простагландинов. По-видимому, таков же механизм стимуляции биосинтеза простагландинов, тромбоксанов при ишемии или механическом воздействии на клетки. Кортикостероидные гормоны, напротив, подавляют биосинтез простагландина и тромбоксанов, т.к. они ингибируют освобождение жирных кислот. Некоторые соединения влияют на образование отдельных типов простагландинов и тромбоксанов, например перекиси жирных кислот специфически угнетают биосинтез простагландина I₂-(простагландина I₂ или простациклина), а имидазол — образование тромбоксана А₂. Ряд лекарственных средств оказывает выраженное действие на образование простагландинов и тромбоксанов изменяя не только их общее количество, но и соотношение между отдельными типами и сериями. например, лекарственные средства, обладающие противовоспалительным действием, — салицилаты, индометацин (метиндол), бруфен и др. — ингибируют циклооксигеназу, катализирующую первый этап биосинтеза простгландина. Это приводит к уменьшению образования простагландинов и тромбоксанов.

Простагландины и тромбоксаны являются короткоживущими соединениями. Время полужизни некоторых из них исчисляется секундами. Быстрое разрушение простагландинов обусловливает локальность их эффектов — простагландин действуют главным образом в месте их синтеза. Метаболизм простагландина приводящий к их быстрой инактивации, осуществляется во всех тканях, но особенно активно в легких, печени и почках.

Биологическое действие простагландина многообразно благодаря не только биологической поливалентности индивидуальных простагландинов, но и большому их разнообразию. Простагландины F₁ и D₂ вызывают сокращение бронхов, а простагландин Е₂ — их расслабление. Тромбоксан А₂ сокращает стенки кровеносных сосудов и повышает АД, а простагландин I₂ оказывает сосудорасширяющее действие, сопровождающееся гипотензивным эффектом. Антагонистические взаимоотношения между тромбоксаном А₂ и простагландином I₂ проявляются и при их действии на систему свертывания крови: тромбоксан А₂ является мощным природным индуктором агрегации тромбоцитов, а простагландин I₂, синтезирующийся в стенках кровеносных сосудов, выполняет в организме человека и животных роль ингибитора агрегации тромбоцитов. Соотношение простагландина I₂ и тромбоксана А₂ имеет важное значение для нормального функционирования сердечно-сосудистой системы.

Простагландины необходимы для процесса овуляции; они влияют на продвижение яйцеклетки и подвижность сперматозоидов, на сократительную деятельность матки, а также необходимы для нормальной родовой деятельности: слабую родовую активность и перенашивание беременности связывают с недостатком П., а повышенное образование П. может стать причиной самопроизвольных абортов и преждевременных родов. У новорожденных П. регулируют закрытие сосудов пуповины и артериального протока.

Простагландины помимо воздействия на специфические рецепторы способны непосредственно влиять на функциональные структуры клетки. В качестве лекарственных средств простагландины используются для вызывания родов, возбуждения и стимуляции родовой деятельности, прерывания беременности. В терапевтических дозах простагландины не оказывают неблагоприятного влияния на мать и плод. Чувствительность матки к введению простагландина различна на разных сроках беременности; на очень ранних и на поздних сроках стимулирующий эффект вызывается легко, а в промежутке между ними на введение препаратов простагландина миометрий реагирует слабо. Противопоказаниями к использованию простагландина с целью вызывания аборта, возбуждения и стимуляции родовой деятельности являются тяжелые соматические заболевания, аллергические реакции на препараты простагландинов, бронхиальная астма, эпилепсия, рубец на матке.