Участие апоптоза в физиологических и патологических процессах

Апоптоз – это один из фундаментальных процессов в жизни клеток организмов, находящихся на самом различном уровне эволюционного развития. Достаточно указать, что основные работы, связанные с генетикой апоптоза были выполнены на круглых червях – нематодах. При этом было установлено, что гены, управляющие апоптозом (стимулирующие апоптоз и тормозящие этот процесс) у нематод и человека мало, чем отличаются друг от друга. Именно поэтому, физиологические процессы, в обеспечении которых принимает участи апоптоз, сходны для большинства живых организмов.

Во-первых, это автономный апоптоз, протекающий в процессе эмбриогенеза. Различают три категории автономного эмбрионального апоптоза: морфогенетический, гистогенетический и филогенетический апоптоз. За счет морфогенетического апоптоза разрушаются различные, не нужные формирующемуся организму тканевые зачатки (например, разрушение клеток в межпальцевых промежутках). Гистогенетический апоптоз способствует дифференцировке органов и тканей. Этот вид апоптоза, в частности, сопровождает дифференцировку половых органов из тканевых зачатков (например, регрессию у мужчин зачатков протоков Мюллера, из которых у женщин формируются маточные трубы, матка и верхняя часть влагалища). Филогенетический апоптоз вызывает ликвидацию рудиментарных органов и структур у эмбриона (например, инволюцию пронефроса – «предпочки», парного выделительного органа у низших позвоночных, который не развивается у высших позвоночных).

Физиологическим является и апоптоз, протекающий в медленно – и быстро пролиферирующих клеточных популяциях.

В первом случае речь идет о поддержании тканевого гомеостаза, удалении из ткани клеток, не способных к митозу в силу своего старения и «освобождении места» в ткани для молодых, активно делящихся клеток. Во втором – обеспечение дифференцировки и развития клеточных элементов быстро пролиферирующих клеточных популяций (например, кроветворной ткани). Следует указать, что в данной лекции будет отдельно рассмотрен механизм апоптоза стареющих клеток, так как этот вид апоптоза имеет ряд специфических особенностей.

К участию апоптоза в физиологических процессах можно отнести и так называемую «гормон-зависимую инволюцию органов и тканей». Примером этого процесса может служить отторжение эндометрия во время менструального цикла и регрессия молочной железы у женщины после прекращения кормления ребенка грудью.

Чрезвычайно велика и роль апоптоза в целом ряде патологических процессов. Апоптоз характерен для следующих патологических процессах, в которых он может играть как сано-, так и патогенетическую роль:

- апоптоз клеток, имеющих повреждение ДНК. Чаще всего мы сталкиваемся с повреждениями ДНК, обусловленными жесткой радиацией или длительным воздействием ультрафиолетового излучения. В том случае, если репаразные системы клетки не способны «залечить» поврежденную ДНК, включаются гены, ответственные за инициацию апоптоза и клетка гибнет. Таким образом, апоптоз предупреждает возможность появления клона клеток – мутантов, что всегда грозит тяжелыми последствиями для организма;

- апоптоз опухолевых клеток. В определенной степени, это частный случай апоптоза предыдущего вида. Приобретение клетками свойства безудержного размножения без явления созревания в результате воздействия на геном клетки вирусных онкобелков, канцерогенов или той же радиации, может привести к появлению клона малегнизированных клеток, что чревато развитием злокачественных опухолей;

- апоптоз клеток ишемизированных органов и тканей. Ишемия органов и тканей может приводить как к развитию некроза, так апоптоза. В первом случае в ткани будет образовываться рубец, во втором – рубца не будет, но количество нормально функционирующих клеток будет уменьшаться. Явления апоптоза отчетливо регистрируются в периинфарктной зоне при инфаркте миокарда, апоптоз «виновен» в гибели кардиомиоцитов на заключительных стадиях развития сердечной недостаточности. Механизмы этого явления будут рассмотрены в последующих разделах лекции;

- атрофия гормон-зависимых органов в результате апоптоза при недостатке (отсутствии) соответствующего регулирующего гормона. В патологии эндокринной системы хорошо известен так называемый «синдром отмены» - тяжелая патология, связанная с гибелью клеток и, как следствие, прекращением выработки кортикостероидов надпочечниками при отмене длительной терапии кортикоидными препаратами некоторых патологических процессов. Другим примером этого процесса может служить атрофия предстательной железы после кастрации;

- апоптоз клеток, находящихся в состоянии «клеточного стресса». Перегревание клеток, воздействие на клетки активных форм кислорода (кислородных радикалов) по интенсивности не способное вызвать некроз, может приводить к инициированию апоптоза;

- апоптоз клеток, зараженных вирусами. Это очень важная защитная функция организма. Гибель зараженной вирусом клетки с одной стороны препятствует циклу его размножения, а с другой, - препятствует малегнизации ткани за счет появления быстро пролиферирующего клона мутировавших под действием вирусных онкобелков клеток. Следует указать, что некоторые вирусы (например, вирус Эпштейна-Барра) проникая в клетку, способен синтезировать белки, препятствующие апоптозу. С другой стороны, некоторые вирусы (например, вирус СПИДа) способен вызывать апоптоз Т-хелперов и, тем самым, приводить к развитию иммунодефицита;

- апоптоз клеток «хозяина», индуцированный цитотоксическими Т-лимфоцитами при трансплантации иммунокомпетентной ткани. В иммунологии хорошо известна реакция «трансплантат против хозяин». При пересадке иммунокомпетентной ткани (например, костного мозга) иммунные клетки трансплантата способны уничтожать клетки реципиента. При этом уничтожение клеток идет как за счет повреждения клеток протеолитическими ферментами Т-киллеров, так и за счет индукции в клетках хозяина апоптоза.

Каспазы. Каспазный каскад

Цистеиновые протеазы – каспазы (в настоящее время описано до 10 видов этих ферментов) находятся в протоплазме клеток в неактивном состоянии (в виде прокаспаз). Каспазы способны активировать друг друга, образуя разветвленный протеолитический каскад (Рис. 2). В активации прокаспаз могут участвовать и некоторые другие вещества, например, цитохром С, содержащийся в митохондриях. В конечном итоге каспазы обеспечивают фрагментацию ядра и цитоплазмы клетки, то есть являются исполнителями уничтожения клетки, за что и получили название «казнящих каспаз».

Рис. 2. Каспазный каскад

Суммируя, можно описать два основных механизма активации прокаспаз. Первый из них реализуется в случае уже описанного нерепарированного повреждения ДНК. В этом случае активация митохондриального механизма апоптоза приводит к выходу из митохондрий цитохрома С и протеазы AIF (Apoptosis Inducing Factor). Оба эти вещества участвуют в активации прокаспазы 9, которая, в свою очередь, обеспечивает активацию основной «казнящей каспазы» 3, а также каспаз 6 и 7. Активные «казнящие каспазы» завершают процесс апоптоза.

Второй путь активации каспазного каскада связан с реализацией «инструктивного механизма апоптоза» (подробнее см. в последующих разделах лекции). Возбуждение «рецепторов смерти» клетки, реализуемое при посредстве адаптерных белков, приводит к активации прокаспазы 8, которая, в свою очередь, является активатором «казнящих каспаз» 3, 6 и 7.