 |
Средства, влияющие на иммунопатологическую стадию.
|
|
|
|
Одним из видов специфической иммунотерапии, проводимой в период ремиссии, является метод специфической гипосенсибилизации, который заключается в повышении иммунологической толерантности организма к экзоаллергенам путем выработки блокирующих антител, вступающих в реакцию с антигеном. Существуют различные методы гипосенсибилизации – ингаляционный, внутрикожный, подкожный и пероральный.
Специфическая терапия инфекционной формы БА в последние годы, вследствие изменения взглядов на связь инфекции и астмы, находит много противников. Тем не менее бактериальные препараты, предназначенные для диагностики и лечения бронхиальной астмы, до настоящего времени производятся как в нашей стране, так и за рубежом. Эти препараты применяют в двух вариантах лечебных схем: - длительном – с предварительным подбором лечебных смесей и учетом результатов кожного тестирования и – более кратковременном (до 6 месяцев) – с так называемыми Stock- бактериальными вакцинами – готовыми смесями, содержащими виды бактерий, обычно высеиваемых из мокроты больного БА.
В клинике и эксперименте интенсивно исследуется влияние левамизола на иммунологическую стадию БА. Установлено, что он потенцирует и восстанавливает иммунный ответ.
Выраженное действие на клеточные иммунные механизмы оказывают гормоны тимуса. Они стимулируют созревание претимоцитов, усиливают функции Т-лимфоцитов и увеличивают активность посттимических Т-клеток. Лечебный эффект от применения этих гормонов возможен в случаях недостаточности активности Т-супрессоров и связанного с этим растормаживания В- системы в усилением продукции антител.
В последние годы появились сообщения о положительных результатах, полученных при удалении иммунных комплексов сорбционными методами (гемосорбции, иммуносорбция, плазмосорбция).
|
|
|
Средства, влияющие на патохимическую стадию.
Действие препаратов этой группы основано на подавлении высвобождения медиаторов.
1. цАМФ – активные: - теофиллин, B -адренергические средства, - простагландины.
2. Кортикостероиды.
3. Диэтилкарбамазин.
4. Дифторофосфат, цитохалазин, колхицин, вещества, образующие хелаты кальция.
5. Динатрий хромогликат и недокромил.
6. Кетотифен и др.
Из-за токсических побочных эффектов невозможно применение с этой целью соединений групп 3 и 4.
Противоаллергические средвтва.
Натрия хромогликат (интал, ломудал, кромолин).
Не является бронходилататром, антигистаминным или стероидоподобным препаратом.
Интал угнетает активность фосфодиэстеразы тучных клеток, что ведет к накоплению в них цАМФ. Возможно, что в связи с этим стабилизируется мембрана тучных клеток и блокируется поступление в них Са++ или даже стимулируется его выведение. Вследствие этого блокируется преимущественно высвобождение гистамина и в меньшей степени лейкотриенов. Механизм действий интала обуславливает применение его только в качестве средства профилактики бронхоспазма.
Клинико-фармакологическая характеристика интала.
-Применяется только профилактически.
-Лучшие результаты дает при сезонной аллергической астме.
-Некоторое улучшение наблюдается у больных круглогодичной бронхиальной астмой.
-Предупреждает астму физического усилия.
-Дает возможность уменьшить стероидную зависимость.
-Отсутствует видимое уменьшение эффективности со временем.
Для достижения эффекта требуется от 2 до 4 нед. Длительность действия препарата около 5 ч.
Недокромил натрия (тайлед).
Механизм действия связан с блокадой активации и высвобождения из первичных и вторичных эффекторных клеток гистамина, лейкотриенов, хемотаксических факторов, тромбоцит-активирующего фактора, различных ферментов, белков, медиаторов и иммуноглобулинов.
|
|
|
Фармакокинетика. После ингаляции около 90% препарата оседает в трахее и крупных бронхах, около 3% всасывается в ЖКТ. Концентрация препарата в плазме крови достигает максимума через несколько минут, Т ½ 90 мин. Препарат не кумулируется, выделяется почками. Применяют для профилактики при всех видах астмы.
Кетотифен (задитен).
Пероральный антиаллергический препарат. Препятствует дегрануляции тучных клеток, бозофилов и нейтрофилов, ингибирует действие медиаторов аллергического воспаления, обладает слабыми антигистаминными свойствами, оказывает прямое спазмолитическое действие на стенки бронхов.
Дейстие кетотифена наиболее выражено при атопической форме БА, но препарат эффективен и при инфекционно- зависимой ее форме. Максимальный эффект при применении кетотифена проявляется через несколько недель от начала терапии. Побочное действие слабо выражено.
Стероидные противовоспалительные средства.
Глюкокортикоиды (ГК).
Основные механизмы действия:
- торможение синтеза или высвобождение медиаторов воспаления, с том числе Pg;
- потенцирование эффекта катехоламинов за счет увеличения количества и / или эффективности цАМФ;
- торможение М-холинергической стимуляции за счет снижения количества и / или эффективности цГМФ;
- прямое действие на гладкие мышцы бронхов.
В крови ГК циркулируют в свободном и связанном состоянии. Связываются они специфическим белком плазмы – транскортином. Биологически активны только свободные ГК. Циркулирующие стероиды обычно быстро инактивируются в печени, где путем коньюгации с глюкуроновой и серной кислотами, и выделяются с мочой.
Основным правилом кортикостероидной терапии является назначение с самого начала адекватных тяжести заболевания высоких доз препарата в последующим снижением дозы.
В зависимости от длительности вызываемого ГК гипоталамо-гипофизарное торможения их делят на стероиды быстрого, среднего и длительного действия. К быстродействующим кортикостероидам относятся гидрокортизон и кортизон (8 – 12 ч), средней продолжительности действия – преднизолон, преднизон, метилпреднизолон, триамцинолон (12 –36 ч.). Стероиды длительного действия – параметазон, бетаметазон, дексаметазон (36 –54ч).
|
|
|
В большинстве случаев побочные действия кортикостероидной терапии поддаются коррекции и не требуют отмены препарата. Однако такие побочные действия, как задержка роста, остеопороз, субкапсулярная катаракта, необратимы даже при отмене гормонов.
Местное (ингаляционное) применение ГК занимает сегодня ведущее место в лечении и профилактике БА, вытесняя, том где это возможно, применение кортикостероидов внутрь. Последнее обусловлено серьезными, нередко необратимыми, побочными эффектами, появляющимися при их системном применении.
Беклометазона дипропионат (бекломе, беклотид).
Глюкокортикоидный препарат с чрезвычайно высокой эффективностью при местном применении и относительно низки системным действием. Применяют для лечения и профилактики приступов БА. Применяют в виде микроаэрозоля во фторуглеродном распылителе и в капсулах, креме, мази. При применении дозы беклометазона свыше 800мкг/сут может возникать угнетение функции надпочечников.
Беклометазон используется также у больных, страдающих стероидзависимой формой БА. Его применение часто позволяет снизить дозу ГК и даже отменить их.
Беклометазон не должен применяться для лечения выраженного бронхоспазма. Микроаэрозольный порошок сам по себе является раздражителем для воздухоносных путей и вряд ли может проникнуть через слизистые пробки и скопления секрета в периферические бронхи, где наиболее выражен его местный эффект.
Флунисолид (аэробин).
Фторированный производный кортикостероидного гормона в виде капсул для ингаляций.
После ингаляций 1 мг флунисолида биодоступность препарата составляет около 40%, при приеме внутрь еще меньше. Препарат не накапливается в организме, Т1/2 – 1,8 ч. Применяют для профилактики приступов бронхиальной астмы при астме легкого и среднего течения про 2 ингаляции дважды в сут, при тяжелом течении по 4 ингаляции 2 раза в день.
|
|
|
Обычно не угнетает функции коры надпочечников, в то же время позволяет отказаться, либо снизить дозу ГК, принимаемых внутрь.
Будесонид.
Негалогенизированный ГК. Из всех ГК будесонид обладает наибольшей топической активностью и наибольшей аффинностью к кортикостероидным рецепторам.
Максимальная кнцентрация в крави наблидается через 1 час после ингаляции и через 3 часа после приема внутрь. Биодоступность при ингаляции – 73%, при приеме внутрь - 10,7%. Т1/2 – 2-3 ч. препарат применяется в капсулах в виде ингаляций по 200 мкг дважды в день, При тяжелом течении БА суточная доза повышается до 1600мкг.
Метилксантины.
Метилксонтины обладают бронходилатирующими свойствами и наиболее широко используются при БА.
Теофиллин.
До настоящего времени все еще не ясны детали механизма действия теофиллина. Долгое время считалось, что его единственный эффект – блокада фосфодиэстеразы (катализирует превращение цАМФ в неактивный 5-АМФ), приводящая к накоплению цАМФ, сопровождающееся уменьшением внутриклеточного содержания Са++, что приводит к расслаблению бронхов.
Однако теперь известно, что этот препарат оказывает комплексное действие:
- блокирует рецепторы аденозина и тем самым воздействует на пуринергическую тормозящую систему. (Теофиллин приводит к увеличению числа А2 и уменьшению активности А1 пуриновых рецепторов, что и обуславливает его бронходилатирующий эффект).
- Усиливает синтез и высвобождение эндогенных катехоламинов в коре надпочечников;
- Улучшает сократительную способность «истощенной» диафрагмальной мышцы.
В связи с изложенным, теравевтический эффект препарата базируется прежде всего на расслаблении мускулатуры бронхов и торможении высвобождения медиаторов, которое, правда, имеет второстепенное значение при обычно достигаемых концентрациях.
Т.е. препарат оказывает скорее симптоматическое, а не патогенетическое действие.
Помимо вышеперечисленных эффектов теофиллин вызывает стимуляцию дыхания и сердечной деятельности.
Теофиллин обладает низкой растворимостью в липидах, поэтому оно используется в виде водорастворимых солей. Перорально препараты применяют в виде таблеток, капсул и спиртовых растворов. Важной проблемой при применении теофиллина является поддержание концентрации препарата в крови не определенном уровне – между 10 и 20 мкг/мл.
Побочные эффекты: стимуляция ЦНС, расстройства ЖКТ, при токсических концентрациях – диуретический эффект, гиперемия кожи и субфебрильная температура тела.
В лечении бронхиальной астмы достойное место занимают пролонгированные препараты теофиллина. Эти препараты либо замедленно, либо запрограмированно освобождают теофиллин из лекарственной формы. (Тео-дур, Систайр, Теотард, Эуфиллин и др.).
|
|
|
Симптоматическая терапия.
Бронходилататоры.
Тонус гладких мышц бронхов регулируется раздражением различных рецепторов, среди которых выделяют 5 видов: a -адренергические, B2 -адренергические, М-холинергические, Н1-гистаминеркические, гидрокситриптаминергические. Роль двух последних в бронхоспазме невелика.
Возбуждение a -адренорецпторов и М-холинорецепторов ведет к бронхоконстрикции, а возбуждение B2 -адренорецепторов – к бронходилатации. Причем активация B2 -адренорецепторов бронхов и связанной с ними аденилатциклазы приводит к повышению внутриклеточного содержания цАМФ (в свою очередь это уменьшает концентрацию Са++ внутри клеток) и снижению тонуса гладких мышц бронхов. Одновременно под влияние веществ с B2 -адреномиметической активностью снижается высвобождение из тучных клеток соединений, вызывающих спазм бронхиол. Т.е. средства возбуждающие B2 -адренорецепторы можно также отнести в группу веществ, влияющих на патогенез БА.
Классификация бронходилататоров.
1. Стимуляторы B2 -адренорецепторов (симпатомиметики)
а) прямого действия
- адреналин (B1, B2, a1, a2)
- изадрин (B1, B2)
- изоэтарин (B1, B2)
- орципреналин (B2)
- салбутамол (B2)
- фенотерол (B2)
- тербуталин (B2)
б) непрямого действия
- эфедрин
2. М-холинолитики.
- атропин
- скопаламин
- метацин
- платифиллин
- ипратропия бромид
3. Метилксантины
4. a -адреноблокаторы
- фентоламин
- тропафен
- дикидроэрготоксин
5. Простагландины группы Е.
Список используемой литературы.
1. Белоусов «Клиническая фармакология и фармакотерапия» М-1997.
2. Федосеев, Хлопотова «Бронхиальная астма» М-1988.
3. Чучалин «Бронхиальная астма» М-1988.
|
|
|
