 |
Классификация наследственных болезней
|
|
|
|
Прежде чем говорить о классификации наследственных заболеваний нужно подчеркнуть, что, наряду с наследственными болезнями, существуют еще и врожденные заболевания.
Врожденными являются болезни, с которыми ребенок появляется на свет, но не все они наследственные. Часть из них возникает сугубо под действием факторов внешней среды на организм беременной женщины и плода (это лекарственные препараты и вредные химические вещества, ионизирующее излучение, инфекция и др.).
Существуют также семейные болезни. Семейные болезни могут возникать у всех или нескольких членов семьи, но это может быть обусловлено не генетическим фактором, а общей средой жизни, условиями быта, питания и т.д.
Итак, классификация наследственных болезней (рабочая).
1. Болезни, вызванные мутацией отдельного гена (генные болезни),
2. Мультифакториальные заболевания,
3. Хромосомные болезни,
4. Генетические болезни соматических клеток,
5. Болезни с нетрадиционным типом наследования (митохондриальные болезни, болезни экспансии тринуклеотидных повторов, болезни импринтинга).
Генные болезни (около 4,5 тыс.)
Причина – генные мутации. Патогенез связан с первичным эффектом мутантного гена.
Схематично общий патогенез генных мутаций можно представить следующим образом:
Мутация → мутантный ген → патологический первичный продукт (качественный или количественный) → цепь последующих биохимических процессов → изменения на уровне клетки → органа → организма.
Первичные эффекты генных мутаций на молекулярном уровне могут проявляться в 4-х вариантах (на примере обмена веществ) (подробно описаны в учебнике – стр. 115):
1. Отсутствием синтеза белка.
|
|
|
Пример: фенилкетонурия.
Синтезом аномального белка.
Пример: серповидно-клеточная анемия.
3. Недостаточным синтезом белка.
Пример: β-талассемия (гемоглобинопатия).
Избыточным синтезом белка.
Пример: первичный гемохроматоз (избыточный синтез глобина).
Таков же принцип патогенеза (т.е. мутантный ген → патологический первичный продукт) и для генов морфогенетического контроля, мутации в которых приводят к возникновению врожденных пороков развития (полидактилии (добавочные пальцы на руках или ногах) и др.).
Молекулярные изменения проявляются на клеточном уровне. Клетка как бы берет на себя удар от первичного патологического эффекта гена. Мишенью в данном случае служат клеточные структуры (мембраны клеток, лизосомы и т.д.).
Пример: гликогенозы (болезни накопления). Характеризуются накоплением в клетках печени и мышц полимеров гликогена. Механизм связан с нарушением процессов гликогенолиза из-за отсутствия ферментов расщепления гликогена.
Ключевым элементом патогенеза генных болезней могут быть также мембраны. Так, нарушение синтеза рецепторов андрогенов приводит при наличии мужского (XY) генотипа к развитию женского фенотипа (это синдром тестикулярной феминизации).
Следующим уровнем патогенеза генных болезней является органный уровень. Он является производным от молекулярного и клеточного уровней патологических изменений.
Пример: алкаптонурия. Механизм развития обусловливается отложением накапливающейся в крови гомогентизоновой кислоты в суставных хрящах и клапанах сердца, что ведет к тугоподвижности суставов и порокам сердца.
Говоря о генных заболеваниях, нужно помнить о так называемых «экогенетических вариациях». С чем связано их возникновение? - Многие генные мутации приводят к формированию таких форм белков, патологическое действие которых выявляется не в обычных условиях, а только при взаимодействии со специфическими факторами внешней среды.
|
|
|
Пример: у лиц с мутациями в локусе глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы при лечении сульфаниламидными препаратами наблюдается гемолиз эритроцитов; у лиц с аномальной холинэстеразой введение дитилина приводит к длительной остановке дыхания.
Генные заболевания подразделяются на:
- Моногенные,
- Полигенные.
Моногенные заболевания возникают в результате мутации отдельного гена. Их называют «менделирующие» - они наследуются по законам Менделя.
Моногенные заболевания могут быть аутосомными и сцепленными с полом, они в свою очередь подразделяются на доминантные и рецессивные.
→ аутосомные рецессивные
Моногенные заболевания
→ сцепленные с полом доминантные
Аутосомные болезни
При доминантных аутосомных заболеваниях патологический ген находится в аутосоме и проявляет себя даже в гетерозиготном состоянии.
Особенности передачи доминантных аутосомных заболеваний:
1. Лица мужского и женского пола поражаются в равной степени.
2. Наличие заболевания у одного из родителей.
3. Частота индивидуального поражения 50%.
4. Встречаются в каждом поколении (при условии 100% пенетрантности).
Пенетрантность – это вероятность фенотипических проявлений патологического гена. Она показывает, какой % носителей патологического гена обнаруживает соответствующий фенотип. Неполная пенетрантность определяется генотипическим окружением гена, т.е. человек может быть носителем патологического гена, но он может не проявляться за счет модифицирующего влияния на него других генов генотипа. В этом случае говорят о неполной пенетрантности и о варьирующей экспрессивности. Экспрессивность – это степень выраженности патологического гена. При высокой пенетрантности у всех людей, получивших патологический ген, разовьется заболевание, т.е. число носителей этого гена будет равным количеству больных. При слабой пенетрантности число носителей патологического гена будет превышать количество больных. Однако клинически здоровый носитель патологического гена может передать его своим потомкам. Так возникают перескоки заболеваний через поколение. Между тем, у здоровых людей, имеющих больного родителя, в дальнейшем потомстве заболевание обычно не проявляется.
|
|
|
Примеры аутосомных доминантных заболеваний: короткопалость, многопалость, множественный поллиноз кишечника, врожденный птоз век, ахондроплазия, врожденная катаракта (не поддающаяся лечению витамином А), болезнь Марфана (портрет Линкольна, арахнодактилия - паучьи пальцы, подвывих хрусталика), хорея Гентингтона (проявляется в 35-40 лет, имеет 2 основных синдрома: хорея - гиперкинетические подергивания туловища, лица, шаркающая походка, симптом нарушения речи из-за подергивания языка и неба; деменция - слабоумие) и др. Экспрессивность при хорее Гентингтона может варьировать от нистагма до полной деменции - это свидетельствует о клиническом полиморфизме наследственных заболеваний.
Рецессивные аутосомные заболевания проявляются только в гомозиготном состоянии.
Особенности передачи рецессивных аутосомных заболеваний:
1. Лица мужского и женского пола поражаются в равной степени.
2. Родители больного фенотипически здоровы, являются гетерозиготами, носителями патологического гена, что обнаруживается только в случае рождения больного ребенка.
3. Риск рождения больного ребенка 25%.
4. Дети больного индивида обычно здоровы.
5. Нередко родители больного ребенка являются родственниками (выше вероятность быть носителями одного и того же рецессивного гена). По данным ВОЗ, сегодня миллионы жителей планеты заключают кровно-родственные браки. В нашей стране это явление широко распространено в Азии, где 20% всех браков - родственные. В каждой 60-ой такой семье рождается ребенок с наследственной патологией. На Западе тоже распространены внутрисемейные браки и высока частота наследственных заболеваний, например, в фермерских регионах Финляндии.
Рецессивные аутосомные заболевания подразделяются на 2 группы:
1. С известным первичным биохимическим дефектом – энзимопатии. Какие это могут быть дефекты?
Это могут быть наследственные дефекты обмена углеводов, липидов, аминокислот, витаминов, эритроцитарных ферментов, дефекты биосинтеза гормонов, коллагеновые болезни.
2. С неизвестным первичным биохимическим дефектом.
Пример: муковисцидоз кишечника и легких (характеризуется образованием в железах густого секрета, который закупоривает железистые протоки, в результате формируются кисты).
|
|
|
