 |
Классификация наследственных болезней
|
|
|
|
РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ В ПАТОЛОГИИ
В современной медицине проблема наследственных заболеваний является одной из самых актуальных. Наследственность определяет уровень здоровья, заболеваемости и смертности в человеческой популяции, приспособляемость и трудоспособность человека.
Итак, что такое наследственность и какова её роль в патологии?
Наследственность – это способность организма передавать морфологические, биохимические и функциональные признаки своим потомкам. Наследственными являются те признаки, информация о которых заложена в половых клетках родителей.
Материальной основой наследственности являются гены ДНК хромосом и митохондрий. Совокупность всех генов организма составляет его генотип. Фенотип – это совокупность всех признаков (свойств) организма.
Наследственность обладает 2 свойствами:
1. консерватизм – определяется стабильностью генетического аппарата,
2. изменчивость – гарантирует необходимую организму приспособляемость к условиям существования. Изменчивость определяет формирование наследственных заболеваний.
Этиология наследственных заболеваний.
В основе возникновения наследственных заболеваний лежат мутации.
Мутация – это скачкообразное изменение последовательности ДНК, не связанное с обычной рекомбинацией генов. Факторы, вызывающие мутации, называют мутагенами.
Виды мутаций:
1. В зависимости от размеров повреждения мутации делятся на:
a) Геномные
b) Хромосомные
c) Генные
Геномные мутации определяются нарушением расхождения хромосом в мейозе –изменяется число хромосом в кариотипе. Выделяют 2 вида геномных мутаций:
- Полиплоидия – это кратное увеличение общего числа (n=23) хромосом. В норме соматические клетки организма являются диплоидными, т.е. содержат 2n (46) хромосом (половые клетки – гаплоидные). Полиплоидные клетки могут иметь количество хромосом 3n, 4n и т.д.
|
|
|
- Анеуплоидия – это уменьшение или увеличение числа отдельных хромосом (это моносомия, трисомия).
Хромосомные мутации проявляются изменениями структуры хромосом (число хромосом нормальное). За счет чего? - За счет разрыва хромосомной нити в одном или нескольких местах. Виды хромосомных мутаций:
- Делеция – утрата части хромосомы,
- Транслокация – обмен сегментами между негомологичными хромосомами,
- Инверсия – поворот участка хромосомы на 1800,
- Дупликация – удвоение участка хромосомы.
Генные (или точковые) мутации определяются изменениями в структуре гена: нарушается специфическая последовательность пуриновых и пиримидиновых оснований участка нити ДНК.
Мутации транскрибируемых участков приводят к синтезу аномального белка, мутации нетранскрибируемых областей приводят к снижению скорости синтеза белка.
Фенотипически генные мутации могут проявляться на молекулярном, клеточном, тканевом и органном уровнях.
Возникновение генных мутаций возможно в результате ошибок репликации и репарации ДНК.
2. По месту возникновения различают мутации:
- Соматические – в соматических клетках,
- Половые – в половых клетках.
Соматические мутации являются связанными только с судьбой данного организма, с его гибелью они исчезают. Соматические мутации носят случайный характер, могут возникать в любом возрасте. По наследству не передаются.
Последствия половой (генеративной) мутации сказываются на судьбе потомства и служат причиной наследственных заболеваний.
3. В зависимости от характера влияния мутантного гена на формирование признака мутации делят на:
- Рецессивные - мутантный ген проявляет себя только в гомозиготном состоянии,
|
|
|
- Доминантные - мутантный ген проявляет себя и в гетерозиготном состоянии.
4. По этиологии различают мутации:
- Спонтанные,
- Индуцированные.
Спонтанные (естественные) мутации возникают самопроизвольно под влиянием естественных факторов внешней и внутренней среды.
Причины:
1. Естественный фон радиации - космическое излучение, γ-излучение земного шара, зданий, радиоактивных изотопов (К-40, который поступает в организм с растительными продуктами питания; углерод-14, радон и продукты его распада).
2. Эндогенные химические мутагены (образуются в организме в процессе обмена веществ) – это перекиси и свободные радикалы.
3. Возраст. У мужчин с возрастом накапливаются генные мутации в половых клетках. У женщин выявлена четкая связь возраста матери с частотой хромосомных болезней у потомства (у женщин старше 35 лет выше вероятность рождения ребенка с синдромом Дауна).
Индуцированные мутации – это мутации, вызванные специальными направленными воздействиями - физическими, химическими и биологическими мутагенами.
- Физические мутагены. На 1-ом месте - ионизирующая радиация и УФ-ое излучение. Особенность ионизирующего излучения - может индуцировать мутации в низких дозах, не вызывающих лучевого поражения.
- Химические мутагены. Это могут быть кислоты, спирты, тяжелые металлы и др. Химические мутагены содержатся в воздухе, почве, воде, пищевых продуктах, лекарствах. Сильнейшим мутагеном является конденсат сигаретного дыма (содержит бензпирен) и дыма, образующегося при обжаривании кофе, рыбы, говядины и т.д. (содержит пиролизаты триптофана).
- Биологические мутагены. Бактериальные токсины, вирусы (вирусы герпеса, гепатита, эпидемического паротита и др.). У женщин вирусные инфекции могут провоцировать спонтанные аборты, у плода - мутации хромосом и множественные пороки развития.
Особенность действия физических, химических и биологических мутагенов:
1. Зависимость эффекта от дозы (чем выше доза мутагена, тем сильнее мутагенный эффект).
2. Зависимость эффекта от стадии клеточного цикла (наиболее чувствительна стадия синтеза ДНК).
5. По исходу различают мутации:
- Летальные,
- Нелетальные.
Летальность может проявляться на уровне гамет, зигот, эмбрионов, плодов, после рождения. Наиболее выраженной у человека является летальность на уровне зигот. 60% зигот погибает до имплантации, т.е. до клинически регистрируемой беременности.
|
|
|
В начале 90-х гг. у человека был зарегистрирован новый тип мутаций, который не встречается у животных – динамические мутации (или мутации экспансии). Суть мутаций этого типа - нарастание (экспансия) числа триплетных повторов, расположенных в регуляторной или кодирующей части гена. Такими повторами являются: Цитозин-гуанин-гуанин и Цитозин-аденин-гуанин. Увеличение их числа (от 5-40 в норме до 90-200) приводит к развитию наследственных болезней (это миотонические дистрофии, синдром ломкой Х-хромосомы и др.).
Классификация наследственных болезней
Прежде чем говорить о классификации наследственных заболеваний нужно подчеркнуть, что, наряду с наследственными болезнями, существуют еще и врожденные заболевания.
Врожденными являются болезни, с которыми ребенок рождается, но не все они наследственные. Часть из них возникает при действии болезнетворных факторов на организм беременной женщины и плода (это лекарства, ионизирующее и УФ-ое излучение, инфекция и др.).
Существуют также семейные болезни. Они могут возникать у всех или нескольких членов семьи, но это может быть обусловлено не генетическим фактором, а общей средой жизни: условиями быта, питания и т.д.
Итак, классификация наследственных болезней (рабочая).
1. Болезни, вызванные мутацией отдельного гена (генные болезни),
2. Мультифакториальные заболевания,
3. Хромосомные болезни,
4. Генетические болезни соматических клеток,
5. Болезни с нетрадиционным типом наследования (митохондриальные болезни, болезни экспансии тринуклеотидных повторов, болезни импринтинга).
Генные болезни (около 4,5 тыс.)
Причина – генные мутации. Патогенез связан с первичным эффектом мутантного гена.
Схематично общий патогенез генных мутаций можно представить следующим образом:
Мутация → мутантный ген → патологический первичный продукт (качественный или количественный) → цепь последующих биохимических процессов → изменения на уровне клетки → органа → организма.
|
|
|
Проявления генных мутаций:
- На молекулярном уровне -в 4-х вариантах (на примере обмена веществ) (в учебнике – стр. 115):
1. Отсутствие синтеза белка (фенилкетонурия - отсутствие фермента фенилаланингидроксилазы).
2. Синтез аномального белка (серповидно-клеточная анемия – характеризуется заменой в цепи гемоглобина гидрофильной глютаминовой кислоты на гидрофобный валин, это сопровождается снижением растворимости и кристаллизацией гемоглобина → эритроциты приобретают форму серпа).
3. Недостаточный синтез белка (β-талассемия - гемоглобинопатия).
4. Избыточный синтез белка (первичный гемохроматоз - избыточный синтез глобина).
Таков же принцип патогенеза (мутантный ген → патологический первичный продукт) и для генов морфогенетического контроля, мутации в которых приводят к врожденным аномалиям развития (брахи-, полидактилия и т.д.).
- На клеточном уровне - являетсяпроизводным от молекулярного уровня патологических изменений, мишенью служат клеточные структуры (мембраны клеток, лизосомы и т.д.).
Пример:
- Болезни накопления:
- гликогенозы - накопление гликогена в клетках печени и мышц из-за отсутствия ферментов гликогенолиза;
- мукополисахаридозы – накопление в клетках гликозаминогликанов из-за нарушения их деградации в лизосомах.
- Аномалии мембран:
- синдром тестикулярной феминизации - нарушение синтеза мембранных рецепторов андрогенов приводит при наличии мужского (XY) генотипа к развитию женского фенотипа.
- На органном уровне – являетсяпроизводным от молекулярного и клеточного уровней патологических изменений.
Пример: алкаптонурия - накопление в крови гомогентизиновой кислоты и её отложение в суставных хрящах и клапанах сердца, что приводит к тугоподвижности суставов и порокам сердца.
Говоря о генных заболеваниях, нужно помнить о так называемых «экогенетических вариациях». С чем связано их возникновение? - Многие генные мутации приводят к формированию таких форм белков, патологическое действие которых выявляется не в обычных условиях, а только при взаимодействии со специфическими факторами.
Пример: у лиц с аномальной глюкозо-6-фосфатдегидрогеназой при лечении сульфаниламидными препаратами наблюдается гемолиз эритроцитов.
Генные заболевания подразделяются на:
- Моногенные,
- Полигенные.
Моногенные заболевания возникают в результате мутации одного гена. Они могут быть аутосомными и сцепленными с полом, доминантными и рецессивными.
|
|
|
→ аутосомные рецессивные
Моногенные заболевания
→ сцепленные с полом доминантные
Аутосомные болезни
При доминантных аутосомных заболеваниях патологический ген находится в аутосоме и проявляет себя даже в гетерозиготном состоянии.
Особенности передачи доминантных аутосомных заболеваний:
1. Лица мужского и женского пола поражаются в равной степени.
2. Наличие заболевания у одного из родителей.
3. Частота индивидуального поражения 50%.
4. Встречаются в каждом поколении (при условии 100% пенетрантности).
Пенетрантность – это %-ая частота фенотипического проявления патологического гена среди его носителей. Пенетрантность определяется модифицирующим влиянием на патологический ген других генов генотипа и факторов внешней среды. Степень выраженности патологического гена обозначается термином «экспрессивность». При высокой пенетрантности у всех людей, получивших патологический ген, разовьется заболевание, т.е. число носителей этого гена будет равным количеству больных. При слабой пенетрантности число носителей патологического гена будет превышать количество больных. Однако клинически здоровый носитель патологического гена может передать его своим потомкам. Так возникают перескоки заболеваний через поколение.
Примеры аутосомных доминантных заболеваний: брахи-, полидактилия, множественный полипоз кишечника, ахондроплазия, куриная слепота (не излечиваемая витамином А), нейрофиброматоз (множественные узелки на коже, глубокие нейрофибромы), болезнь Марфана (портрет Линкольна, арахнодактилия, подвывих хрусталика), хорея Гентингтона (хорея - мышечные подергивания, деменция).
Рецессивные аутосомные заболевания проявляются только в гомозиготном состоянии.
Особенности передачи рецессивных аутосомных заболеваний:
1. Лица мужского и женского пола поражаются в равной степени.
2. Родители больного - фенотипически здоровые носители патологического гена (гетерозиготы).
3. Риск рождения больного ребенка 25%.
4. Дети больного индивида обычно здоровы.
5. Нередко родители больного ребенка являются родственниками (выше вероятность проявления рецессивного патологического гена). По данным ВОЗ, сегодня миллионы жителей планеты заключают кровно-родственные браки. В нашей стране это явление широко распространено в Азии, где 20% всех браков - родственные. В каждой 60-ой такой семье рождается ребенок с наследственной патологией. На Западе тоже распространены внутрисемейные браки и высока частота наследственных заболеваний, например, в фермерских регионах Финляндии.
Рецессивные аутосомные заболевания подразделяются на 2 группы:
1. С известным первичным биохимическим дефектом – это дефекты обмена углеводов, липидов, аминокислот, витаминов и эритроцитарных ферментов, дефекты биосинтеза гормонов, коллагеновые болезни.
2. С неизвестным первичным биохимическим дефектом.
Пример: муковисцидоз кишечника и легких (характеризуется образованием в железах густого секрета, который закупоривает железистые протоки, в результате формируются кисты).
|
|
|
