Противоопухолевый иммунитет

Краткая история онковирусологии

Классификация онкогенных вирусов

Строение онкогенных вирусов

Основные понятия.

Механизм онкогенеза

А) ДНК содержащими вирусами

Б) РНК содержащими вирусами

Противоопухолевый иммунитет

Краткая история.

В 1903 г. Боррель и Боск (а в 1907 г. Эллерман и Банг) впервые высказали идею о вирусной природе возникновения опухолей. 1910 г. И. Мечников уточнил эту идею, предположив наличие определенных условий для развития опухолей, считая главной из них – наличие хронически пораженных тканей. Большая роль принадлежит Л.А. Зильберу, который в 1968 г. сформировал вирусологическую теорию. (Основные положения этой теории на слайде № 1).

Классификация онкогенных вирусов

В настоящее время предложена классификация онковирусов на две большие группы: РНК-содержащие онковирусы (онкорнавирусы) и ДНК-содержащие вирусы (Классификация дана на слайде № 2).

Строение онкогенных вирусов

Онкорнавирусы являются возбудителями большинства злокачественных образований животных с установленной вирусной природой. Это вирусы со сложными, полиморфным типом симметрии, диаметром около 100 нм, имеющих единый план строения: (строение дано на слайде № 3). Структура и морфогенез ДНК-содержащих онковирусов сходны с орнанизацией и внутриклеточным развитием инфекционных вирусов оспы, герпеса, аденовирусов и паповавирусов.

Основные понятия

Окногены – это участки ДНК (гены), функционирование которых приводит к опухолевой трансформации клеток. Обозначается онкоген "c-onc" (cellular oncogene). Аналоги, содержащиеся в нормальных клетках, - протоонкогены обозначаются "c-onc-протоонкогены". Вирусный онкоген называется "v-onc" (viral oncogene), а соответствующий протоонкоген " v-onc-протоонкоген ".

Онковирус.

Протоонкоген. (эти и другие понятия даны на слайде № 4).

Механизм онкогенеза

(см. слайд № 4а).

Основное звено канцерогенеза – фиксация в клеточном геноме информации о неопластическом преобразовании клетки с помощью ревертаз и других ферментов; депрессия или мутация информации онковирусов.

Репликационный цикл РНК и ДНК-содержащих (онковирусов).

В вирионах онкорнавирусов содержатся все необходимые ферменты:

РНК-зависимую ДНК полимеразу, для которой матрицами являются односпиральные РНК, двуспиральные РНК и ДНК, а также ДНК-РНК-гибриды; эндонуклеазу ДНК, разрывающую фосфодиэфирные связи внутри остова молекулы.

Исходя из специфики онкорнавирусов (каждый из них имеет свой ДНК-провирус), говорят о существовании двух их форм: соматической и зародышевой.

Соматическая форма онкорнавирусов.

Представляет собой экзогенную вирусную ДНК, т.е. синтезированную в процессе экзогенной инфекции онкорнавирусами. Механизм включения этих ДНК в клеточный геном идентичен встраиванию молекул ДНК-фагов или ДНК-содержащих онковирусов в хромосому клетки.

Начальный синтез ДНК происходит в репликационном комплексе, содержащем молекулы ДНК, связанные водородными связями с молекулами вирусной РНК. Каждая молекула ДНК вытесняется как однонитевая молекула в результате синтеза последующей нити ДНК. Затем следует синтез двуспиральной ДНК на матрице односпиральной ДНК (до или после того, как она сойдет с РНК-матрицы).

Схема представлена на слайде № 9.

Зародышевая форма онковирусов.

Зародышевый ДНК-провирус онконавирусов состоит из нескольких генов, в которых закодирована информация на синтез трансформирующих белков, продукцию Gs антигенов, типоспецифических белков, обратной транскриптазы и других ферментов. В нормальных клетках онкоген, как и вироген, находится в репрессированном состоянии, и их экспрессия имеет место в основном в эмбриональных и недифференцированных, пролиферирующих клетках. Но в зрелых, непролиферирующих клетках экспрессия. ДНК-провируса в следствии мутации генов-регуляторов, контролирующих провирус, под воздействием химических, физических канцерогенов, гормонов, старения и др. фактроров приводит к опухолевому перерождению клетки.

Противоопухолевый иммунитет

В противоопухолевой защите организма играют очень важное значение как клеточный так и гуморальный иммунитет и от их соотношения будет зависеть судьба опухолевой клетки. В настоящее время выдвинута концепция блокирующих антител. Согласно ее положениям гуморальные и клеточные формы иммунного ответа находятся в своеобразных антагонистических взаимоотношениях.

Иммунизированные лимфоциты распознают антиген детерминанты опухолевых клеток и уничтожают их. Гуморальные антитела соединяясь с этими детерминантами не способны оказать вредное воздействие на опухолевые клетки, но экранируют их от цитопатогенного действия иммунизированных лимфоцитов. При этом блокирующий механизм состоит в закрытии антителами антигенных детерминат опухолевых клеток, делая их недоступными для лимфоцитов.

В противоопухолевой защите играют важную роль:

T-киллеры: связавшись своими рецепторами с опухолевой клеткой, вступает с ней в плотный контакт, для чего необходим Mg++, и выбрасывает белки перфорины. Перфорины встраиваются в мембрану опухолевой клетки и в присутствии Ca++ полимеризуются, образуя каналы, через которые в клетку входит избыточное количество воды, и опухолевая клетка разрывается. Т-киллер уничтожает лишь несколько опухолевых клеток, после чего в нём истощаются запасы энергии и перфоринов, и он погибает сам.

NK-клетки: они не имеют на своей поверхности рецепторов и убивают опухолевые клетки без предварительной сенсибилизации (sensitized) к специфическим опухолевым антигенам и не нуждаются в присутствии на клетке-мишени белков MHC.

LAK-клетки: могут уничтожать опухолевые клетки и активированные лимфоциты, LAK-клетки (от англ. lymphokine activated killer - лимфокином активированные киллеры), которые происходят из "нулевой" популяции лимфоцитов. Как и NK-клетки, они уничтожают опухолевые клетки без предварительного распознавания определённого антигена.

Макрофаги: опухолевые клетки синтезируют фактор подавляющий миграцию макрофагов (сокращённо ФММ), который является необходимым элементом опухолевого роста. ФММ в опухолевом росте выполняет одновременно две важные функции. Под действием ФММ макрофаги, пришедшие к опухоли, теряют свою подвижность, но сохраняют способность синтезировать биологически активные вещества. ФММ лишает возможности макрофагов передать информацию об обнаруженной опухоли другим иммунокомпетентным клеткам, позволяет опухоли использовать обездвиженный макрофаг как фабрику по производству большого количества активатора плазминогена. Благодаря активатору плазминогена, синтезируемому макрофагами, опухолевые клетки приобретают способность проникать в кровеносное русло и распространяться по организму. При активации Т-лимфоцитами макрофаги превращают аргинин в окись азота и с помощью этого токсичного свободнорадикального соединения убивают опухолевые клетки.

B-лимфоциты: при взаимодействии опухолевого антигена и В-лимфоцита, рецептор которого соответствует данному антигену, происходит отбор реагирующих В-лимфоцитов. Они перерабатывают опухолевые антигены и активируются. В-клетка делится и дифференцируется, превращаясь в плазматическую клетку. Зрелая плазматическая клетка секретирует антигенспецифичные иммуноглобулины (антитела). Но опухолевая клетка имеет интересную особенность, она может терять свои поверхностные антигены. Комплекс антиген-антитело покидает опухолевую клетку раньше, чем происходит активация и полимеризация комплемента. Образующиеся противоопухолевые антитела и циркулирующие иммунные комплексы усугубляют развитие болезни. Они блокируют антигены опухолевых клеток и рецепторы Т-киллеров, защищая опухолевую клетку от цитолитического удара.

Метастазирование онкоклеток в организме.

Поверхностные углеводы опухолевых клеток помогают метастазированию. Проникнув в кровеносное русло, опухолевая клетка путешествует по кровеносной системе. Покинуть кровеносное русло опухолевая клетка может только через стенку венулы. В венулах опухолевые клетки связываются с Е-селектинами (особыми поверхностными молекулами адгезии, которые взаимодействуют с поверхностными углеводами других клеток) эндотелиальных клеток, и между клетками эндотелия выходят из кровеносного русла. Таким путём опухолевая клетка попадает в другие органы и ткани, давая метастазы. На своей поверхности опухолевые клетки имеют клеточные адгезивные молекулы (сокращённо CAM, от англ. cell-adhesion molecules), которые при метастазировании прикрепляются к CAM тех органов и тканей, с которыми они имеют наибольшее сходство. Чем больше в органе развита капиллярная сеть, тем чаще там бывают метастазы. Этим объясняется типичное метастазирование опухолей в определённые органы и ткани. CAM и иммуноглобулины имеют структурную гомологию, в процессе эволюции молекулы иммуноглобулинов произошли от CAM. Лектины имеют некоторое значение при опухолевом росте. Они, связавшись с поверхностными углеводами опухолевых клеток, являются фактором защиты опухоли от иммунной системы. Вторичные опухоли более легко метастазируют, так как их сосудистая сеть, возникшая в результате самоиндуцированного ангиогенеза легко проницаема.

На первом этапе онкогенеза необходимо проникновение самого онкогена в ядро клетки.

(схема на слайде № 5).

Дальнейшим этапом онкогенеза является своеобразие репликационного цикле. ДНК-содержащих вирусов и онкорнавирусов:

Схема на слайде № 6.

Репликационный цикл ДНК-содержащих вирусов отличается от такового у онкорнавирусов тем, что процессы интеграции и репликации у первых являются альтернативными, а у вторых последовательно следующими друг за другом.

Репликационный цикл ДНК содержащих вирусов.

(см. слайд № 7).

Полностью депротеинизированный вирус начинает реализовывать свою генетическую информацию по следующим направлениям:

Репликация:

которая идет также как и у остальных ДНК содержащих вирусов и заканчивается синтезом вирусных белков (через механизм трансляции) и образования копий генетической информации вируса. В этом случае продуцируются зрелые вирусные частицы, используя всю метаболитическую систему пермиссивной клетки. Эти вирионы способны покидать клетку без нанесения ей "смертельного удара", т.е. говорят о латентной инфекции с вегетативным ростом вирусных частиц.

Интеграция генетической информации в геном клетки хозяина, которая осуществляется посредством разрывов родительских ДНК на некотором расстоянии друг от друга с предварительным ращеплением двойных спиралей взаимодействующих молекул ДНК (разрываться должны полинуклеотидные нити клеточной и вирусной ДНК)), причем разрыв в одной комплиментарной нити должен быть несимметричен разрыву во второй. Образуются структуры с однонитчатыми комплиментарными ("липкими") концами. В результате у каждого свободного конца нити появляется возможность присоединять чужой конец нити ДНК по принципу комплиментарности (при условии гомологии нуклеотидных последовательностей), образуется двойная спираль нового генома. Встраивание вирусной ДНК в хромосому клетки осуществляется вирусспецифической эндонуклеазой, которая производит разрывы в полинуклеотидных цепях ДНК вируса как вируса, так и клетки.

В процессе рекомбинации ДНК вновь синтезированные участки представляют собой отдельные фрагменты, которые затем сшиваются ДНК-лигазой, при этом может происходить объединение вирусных и клеточных участков ДНК. Таким образом встраивание ДНК вируса осуществляется аналогично интеграции умеренного фага.

Следующий этап онкогенеза – активация встроившейся генетической информации вируса, так называетого протоонкогена клетки и продукция онкогена. Этот процесс осуществляется за счет механизмов, представленных на слайде № 8.

Причины превращения протоонкогена в онкоген:

Интеграция вируса onc-в хромосому клетки по соседству с одним из протоонкогеном, он подчиняет работу этого гена своему подчиняет работу этого гена своему промотору Выходя из хромосомы, вирусный геном выхватывате из нее протонкоген, который превращается в онкоген, а вирус onc- превращается в onc+. Интегрируясь в хромосому другой клетки, такой уже onc+ - вирус одновременно трансдуцирует в нее и онкоген со всеми последствиями.

Интеграция вируса таким образом, что сайт интеграции расположен за протоонкогеном, и он не может работать как промотор. Определенная наследовательность провируса в данном случае выступает в роли энкансера, что ведет к активации гена клетки и его транскрипции.

Транслокация протоонкогена, в результате которой протоонкоген оказывается по соседству с сильным вирусным промотором, который берет его под свой контроль.

Амплификация протоонкогена, в результате которой количество копий его возрастает, как и количество синтезируемого продукта.

Превращение протоонкогена в онкоген в следствие мутаций, вызываемых физическими и химическими мутагенами.

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: