 |
Противоопухолевые антибиотики
|
|
|
|
Лекция № 16 ПРОТИВОБЛАСТОМНЫЕ СРЕДСТВА
Лекарственные средства, применяемые для лечения больных злокачественными новообразованиями, относятся к противобластомнмм (противоопухолевым) средствам. Химиотерапия при злокачественных новообразованиях коренным образом отличается от таковой при инфекциях. Противобластомные средства лишены специфичности, характерной для противомикробных средств, и имеют меньшую широту терапевтического действия система иммунитета при онкозаболеваниях, как правило, угнетена. Противоопухолевые препараты используйт в достаточно больших дозах, которые проявляют высокую токсичность по отношению к тканям организма в целом. Они действуют цистостатичсски на все делящиеся клетки, избирательность их действия относительна. Опухолевые клетки приобретают резистентность к химиоПрспаратам. Поэтому даже при удовлетворительном первоначальном результате лечения остается высокая вероятность рецидива заболевания. Большинство противоопухолевых средств обладает иммунодепрессивным свойством. Поэтому большое значение имеет отработка режима введения противооластомных препаратов, при котором оптимальное противоопухолевое действие сочеталось бы с минимальным угнетением иммунной системы организма.
Противоопухолевые средства способствуют улучшению состояния больных и остаются средствами паллиативной терапии. При некоторых злокачественных новообразованиях адекватным лечением можно добиваться длительных ремиссий (например, острые лейкозы у детей, болезнь Ходжкина, хориокарцинома у женщин, опухоль Вильмса у детей и др.). Однако в большинстве случаев противобластомные средства применяют лишь для облегчения состояния больного.
|
|
|
Поскольку все цитостатические средства токсичны, до начала их применения диагноз должен быть подтвержден. Их назначение не должно осуществляться врачами широкого профиля или узкими специалистами, не имеющими отношения к онкологии. Лечение больных злокачественными опухолями требует специфической подготовки.
Все противоопухолевые средства отличаются высокой цитотоксичностью и побочными эффектами: присоединением инфекции, повышенной кровоточивостью, гиперурикемией. поражением слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, угнетением костного мозга, анемией.
В настоящее время нет универсального антибластомного средства, эффективного при всех формах злокачественных новообразований. По механизму действия они подразделяются на следующие группы:
1. Алкилируюшие агенты (циклофосфан, хлорбутин)
2. Антиметаболиты (метотрексат, меркаптопурин, фторурацил).
3. Антибиотики (оливомицин, рубомицин).
4. Гормональные препараты (тестостерон, эстрадиол, прогестерон, кортикосгероиды).
5. Метафазные яды (колхицин, винкриетин):
Алкилируюшие агенты
Прототипом этих средств является азотистый иприт, аналог боевого отравляющего вещества, который под названием эмбихин стал применяться с 1946 года. В настоящее время известна большая группа противобластомных средств алкилирующего типа действия. Механизм цитостатического действия препаратов этой группы заключается в том. что они алкилируют некоторые составные части клеток, т. е. присоединяют к ним углеводный радикал. Например, легко подвергаются алкилированию фосфатные группы нуклеиновых кислот. Алкилирование молекул приводит к нарушению биологической функции. Клетка становится нежизнеспосоонои или теряет способность к делению. Большинство препаратов этой группы явяяязтея производными хлорэтиламина (азотистого иприта).
|
|
|
К противобластомным средствам указанной подгруппы относятся х лорбутин, циклофосфан, дегранол, сарколизин. Их назначают в основном при лимфогранулематозе, хроническом лимфолейкозе, миелолейкозе. множественной миеломе. лимфо- и ретикулосаркоме.
Вторую группу алкилирующих агентов составляют этиленимины: дипин, тиофосфамид, имифос. Как и препараты первой подгруппы, они применяются преимущественно при гемобластозах.
В третью подгруппу алкилирующих средств входят метансульфаны, например миел-сан (бусульфан). Их назначают при лечении хронического миелолейкоза и при полицитемии.
Все апкилирующие агенты наряду с противобластомным эффектом проявляют замедленную цитотоксичность по отношению к нормальным клеткам организма. Они вызывают гипо- и аплазию костного мозга, угнетают пролиферацию эпителия стенки кишечника (эрозии), а также вызывают тошноту, рвоту, судороги, угнетение ЦНС.
Циклофосфан (Cyclophosphanum) - препарат, содержащий активную цитостатическую группу в связанной форме, которая проявляет эффект после доставки в опухолевые клетки. Обладает широким спектром противоопухолевой активности, действует мягче на кроветворение, чем другие алкилируюшие вещества. Вводят парентерально и внутрь, используя различные схемы лечения.
Форма выпуска: ампулы по 0,2 г вещества и таблетки, покрытые оболочкой.
Хранение: список А.
Хлорбутин (Chlorbutinum) - типичный алкилирующий агент, угнетает рост и размножение как опухолевых клеток, так и кроветворных. Проявляет относительную избирательность действия на лимфоидную ткань. Принимают преимущественно при хроническом лимфолейкозе.
Форма выпуска: таблетки по 2 и 5 мг.
Хранение: список А.
Антиметаболиты
Антиметаболиты имеют структурное сходство с пуриновыми и пиримидиновыми основаниями нуклеиновых кислот. Они способны вступать в биохимические реакции, в которых участвуют природные основания, и угнетают их.
Некоторые антиметаболиты сами по себе не влияют на рост опухолевых клеток и являются пролекарствами. Из них в самой клетке образуются вещества, которые нарушают ее функциональную активность и жизнедеятельность. Такие антиметаболиты действуют по принципу летального синтеза. Так, например, антиметаболит пиридина фторурацил в цитоплазме опухолевой клетки образует 5-фтор-2-дезоксиуридин. являющийся сильным ингибитором клеточного деления.
|
|
|
Другие антимстаболиты внутри клеток присоединяют рибозу или дезоксирибозу и становятся ингибиторами клеточного деления. Например, препарат меркаптопурин, который является антиметаболитом аденина, образует в опухолевой клетке 6-меркапторибозид. распознает высокую концентрацию нуклеозида по избытку адснозина. прекращает его биосинтез и погибает.
Некоторые антиметаболиты включаются в ДНК и РНК вместо природных оснований. Например, бромурацил входит в ДНК вместо тимина. Молекулы ДНК. содержащие аналог тимина. не могут выполнить свои биологические функции, поэтому клетки погибают.
Имеется группа антиметаболитов, которые действуют как конкурентные ингибиторы ключевых ферментов в биосинтезе нуклеиновых кислот. Так, фтордезоксиуридин ингибирует тимидилатсинтстазу, цитарабин угнетает ДНК-полимеразу. Из препаратов группы антиметаболитов широко применяют меркаптопурин, фторурацил, цитарабин.
Меркаптопурин - показан при лечении острого и подострого лейкоза, при обострениях хронического миелолейкоза.
Фторурацил - используют при лечении рака желудка, опухолей толстого кишечника, рака поджелудочной железы.
Цитарабин - показан при раке легкого, остром лейкозе, болезни Ходжкина. Все антиметаболиты могут вызывать аплазию костного мозга и эрозии желудочно-кишечного тракта.
Особое место среди антиметаболитов занимают препараты типа метотрексата - антифолиевые препараты. При дефиците фолиевой кислоты полностью нарушается биосинтез нуклеиновых кислот и клеточное деление.
Противоопухолевые препараты типа метотрексата ингибируют фермент редуктазу и превращение фолиевой кислоты в ее активную форму - тетрагидрофолисвую кислоту. Создается дефицит этого метаболита и становится невозможным клеточное деление.
Метотрексат применяют при остром лейкозе, в том числе у детей, при хорионэпителиоме матки.
|
|
|
Метотрексат (Methotrexatum) - антагонист фолиевой кислоты. Применяют для лечения острого лейкоза, рака легкого, молочной железы.
Форма выпуска: таблетки, покрытые оболочкой (2,5 мг); ампулы для инъекций (5 мг).
Хранение: список Б.
Меркаптопурин (Mercaptopurinum) - антиметаболит пуриновых оснований. Применяют для лечения острого лейкоза, хронического миелолейкоза, ретикулезов.
Форма выпуска: таблетки но 0,05 г.
Хранение: список А.
Фторурацил (Phthoruracilum) - антиметаболит, применяемый при иноперабельном и рецидивном раке желудка, толстой и прямой кишки, поджелудочной железы, женских половых органов.
Форма выпуска: ампулы по 5 мг 5 % раствора
Хранение: список А.
Противоопухолевые антибиотики
Некоторые антибиотики наряду с противомикробным действием проявляют высокую противоопухолевую активность. Они достаточно токсичны и в качестве антибактериальных средств не используются. Около десятка противоопухолевых антибиотиков применяется в онкологической практике.
Оливомицин эффективен при семиноме яичка, лимфоэпителиоме. ретикулосаркоме, меланомах.
Рубомицин применяют при остром лейкозе, хорионэпителиоме, ретикулосаркоме. При лечении противоопухолевыми антибиотиками руководствуются общими принципами химиотерапии изложенными выше.
Оливомицин (Olivomycinum) - антибиотик, обладающий противоопухолевой активностью. Применяют только внутривенно для лечения семиномы, эмбриональных раков, лимфоэпительмы и др., когда имеется устойчивость к алкилирующим соединениям. Токсичен.
Форма выпуска: флаконы по 0.02 г.
Хранение: список А.
Рубомицина гидрохлорид (Rubomycini hydrochloridum) - антибиотик, проявляющий антибактериальную и противоопухолевую активность. Токсичен. Применяется для лечения хорионэпителиомы, острого лейкоза, ретикулосаркомы. Возможно комбинирование другими противоопухолевыми препаратами.
Форма выпуска: флаконы по 0,005г.
Хранение: список А.
Гормональные препараты
Препараты мужских и женских половых гормонов широко используются при лечении злокачественных новообразований половой сферы. Эстрогенные препараты назначают при раке предстательной железы, а также женщинам в менопаузе при раке молочной железы, яичников.
Глюкокортикостероиды - применяют для лечения разных форм лейкозов, что основывается на их способности ингибировать пролиферацию лимфоидной ткани.
Метафазные яды
К ним относятся алкалоиды колхицин и винкристин. Препараты блокируют деление клеток в фазе М генерационного цикла. Колхицин эффективен при раке пищевода. Винкристин используют при лечении острых лейкозов у детей, лимфогранулематозе, ретикулосаркоме, хронических миеломах. хорионэпителиоме.
|
|
|
Винкристин (Vincristinum) - алкалоид, содержится в растении барвинок розовый. Обладает высокой цитостатической активностью. Применяют в комплексной терапии острого лейкоза, нейробластомы, опухоли Вильмса, лимфогранулематоза и др. Может вызывать лейкопению, нейротоксические проявления, паралитическую кишечную непроходимость.
Форма выпуска: флаконы по 0.5 мг.
Хранение: список А.
Колхамин (Colchaminum) - алкалоид безвременника великолепного и белозевого, который по структуре незначительно отличается от колхицина. Как и колхицин, обладает антимитотической активностью. Применяют в комплексной терапии при раке пищевода. Токсичен, угнетает кроветворение.
Форма выпуска: таблетки по 2 мг.
Хранение: список А.
В настоящее время для лечения онкозаболеваний, как правило, используют не одно химиотерапевтическое средство, а несколько препаратов из разных групп, которые назначают одновременно или последовательно по определенной схеме. Этот основной принцип химиотерапии злокачественных новообразований получил название полихимиотсрапии. Например, при остром лимфолейкозс лечебный эффект достигается от сочетания циклофосфана, меркаптопурина, преднизалона и винкристина. Острый миелолейкоз лечат сочетанием цитарбина, меркаптопурина, преднизалона, винкристина. Однако при хорионэпителиоме применяют только метотрексат и меркаптопурин, при карциноме толстого кишечника - фторурацил.
|
|
|
