Блпгодаря каким механизмам вирусы индуцируют злокач. опухоли?

Большинство индуцированных вирусами опухолей развиваются после длительного периода персистентной инфекции онкогенного вируса.

Хотя очень многие люди имеют персистентную инфекцию вирусов, которые являются потенциально онкогенными, только у относительно небольшой доли развиваются связанные с вирусами опухоли. Около 90% людей заражены вирусом Эпштейна-Барр, но только у небольшого числа развиваются связанные с эти вирусом опухоли. У женщин, имеющих персистентную инфекцию вируса папилломы человека, относящегося к типу с высоким риском развития опухоли, рак шейки матки развивается примерно у трех процентов. Примерно такие же цифры имеются для людей, персистентно зараженных вирусами гепатитов В или С или Т-лимфотропным вирусом человека 1.

Поскольку злокачественные опухоли развиваются только у небольшой доли людей, зараженных вирусами, очевидно, что сама по себе вирусная инфекция не вызывает рак. В этом участвуют и другие причины, в частности воздействие определенных факторов окружающей среды, генетические особенности и иммунодефицит.

Иммунодефицит резко усиливает риск развития многих связанных с вирусами опухолей, и природа иммунодефицита влияет на тип опухолей, которые могут развиваться. У больных СПИДом более сильно возрастает риск развития саркомы Капоши, чем у больных после трансплантации органов, которым дают иммунодепрессанты. При этом иммунодефицит не увеличивает риск всех видов рака, связанных с вирусами. Например, больные СПИДом не имеют увеличенного риска развития рака печени.

Таким образом, риск развития злокачественной опухоли у хозяина, зараженного онкогенными вирусами, зависит от сложного взаимодействия между состоянием хозяина, факторами окружающей среды, которые воздействуют на хозяина, и изменениями в клетках, которые вызываются заражением вирусом.

Контроль клеточного цикла обусловлен многими белками; у человека два белка играют ключевую роль: p53 и белок ретинобластомы (pRb). Второй белок назван так потому, что его отсутствие у некоторых индивидуумов, обусловленное мутацией в обеих копиях гена, приводит к развитию ретинобластомы (злокачественной опухоли сетчатки). Было показано, что несколько белков онкогенных вирусов могут взаимодействовать с p53, pRb и другими белками, которые контролируют рост и деление клеток. Такое взаимодействие повышает вероятность того, что клетка начнет повторяющиеся циклы деления.

В число вирусных белков, которые вмешиваются в контроль клеточного цикла, входят в частности ранние белки E6 и E7 вируса папилломы человека. Вирусы папилломы имеют небольшие геномы и для репликации им необходим аппарат синтеза ДНК клетки-хозяина, который доступен в фазе синтеза (S) клеточного цикла.

Некоторые вирусы способны связываться с белками клетки, которые фактически не являются мишенями для белков вируса. Такое связывание может запустить события, которые для вируса не имеют никакой ценности, но могут быть опасными для хозяина. Белки вируса могут случайно перевести клетку в злокачественное состояние посредством активации ранее выключенных генов клетки, либо посредством усиления экспрессии генов, которые в норме экспрессируются на низком уровне.

Примером такого белка является белок Tax Т-лимфотропного вируса человека 1. Этот вирус является сложным ретровирусом, и ген tax является одним из его вспомогательных генов. Ген экспрессируется на интегрированном в хромосому провирусе, и белок Tax, связываясь с факторами транскрипции клетки, функционирует как фактор транскрипции для вируса. Однако белок Tax влияет на экспрессию многих генов клетки, включая регуляторы клеточного цикла.

Некоторые ретровирусы индуцируют формирование опухолей вследствие интеграции их провируса в хромосому клетки в таком участке, в котором гены клетки-хозяина оказываются под контролем вирусных промоторов. Это может привести к активации генов, которые были выключены, или привести к усилению экспрессии генов, которые уже были активны. Некоторые гены клетки, которые могут активироваться подобным образом, называют протоонкогенами, поскольку их активация может привести к развитию опухоли. Белки, кодируемые протоонкогенами, обычно вовлечены в регуляцию генов или контроль клеточного цикла. Примером протоонкогена является c-myc. Заражение курей вирусом лейкоза птиц может привести к развитию опухоли, когда провирус встраивается в хромосому рядом с c-myc. Это приводит к значительному повышению экспрессии данного гена.

Некоторые ретровирусы могут вызывать образование раковых опухолей, поскольку в их геноме присутствуют онкогены; например, вирус саркомы Рауса, вызывающий злокачественные опухоли у курей, содержит ген v-src. Онкогены ретровирусов имеют происхождение от клеточных протоонкогенов и имеют с ними близкое родство. В случае саркомы Рауса онкоген вируса v-src является близким родственником протоонкогена c-src.

Когда протоонкоген мутирует или начинает ненормально экспрессироваться, он становится онкогеном. Ген src, который принимает участие в развитии многих опухолей, кодирует протеинкиназу. Сверхфосфорилирование ферментов-субстратов этой протеинкиназы является ключевым процессом в развитии опухолей, связанных с данным геном. Ген c-myc кодирует фактор транскрипции, и он экспрессируется на ненормально высоком уровне в случае лимфомы Беркитта.