Нарушения репарации и болезни человека

Для любых клеток проблема защиты своей ДНК от всевозможных повреждений является настолько фундаментальной, что ответственные за подобную протекцию гены оказались очень схожими и у человека, и у грызунов, и у пивных дрожжей. Не вызывает сомнения, что эти гены являются неотъемлемой частью генома практически любого организма. Нарушения в работе этих важных генов приводят к тяжелейшим последствиям. У человека наиболее известные генетические заболевания – пигментная ксеродерма, синдром Коккейна и трихотиодистрофия.

В 1968 г. англ. ученым Д. Кливером было доказано, что наследственная болезнь человека - пигментная ксеродермия. Ксеродерма распространена во всем мире. По счастью, частота ее встречаемости невелика и составляет, например, в США 1 случай на 250 тыс., а в Японии – на 40 тыс. Больные ксеродермой (от греч. "ксеро" – сухой и "дерма" – кожа) крайне чувствительны к солнечному свету. На поверхности их кожи часто возникают множественные веснушки и даже рубцы, кожа меняет свою пигментацию и становится сухой. При этом заболевании страдают прежде всего ткани и органы, на которые непосредственно воздействует солнечный свет, в частности, роговица, сетчатка и хрусталик глаза. Самое печальное то, что у больных часто уже в юном возрасте возникают различные виды рака кожи – меланомы и карциномы. Средний возраст больных ксеродермой, у которых появляются раковые опухоли, составляет всего 8 лет, тогда как в среднем подобные новообразования появляются только к 50 годам. Даже в полости рта, куда свет попадает все же нечасто, у больных ксеродермой опухоли возникают в 20 тыс. раз чаще.

Ксеродерма – наследственное рецессивное не связанное с полом заболеванием. Это означает, что она с равной вероятностью встречается как у женщин, так и у мужчин и проявляется только в том случае, если нарушения в соответствующих генах присутствуют сразу в двух хромосомах – одной материнской и парной ей отцовской.

Что именно повреждается в системе репарации ДНК при ксеродерме, еще не до конца ясно. Известно лишь, что клетки таких больных сверхчувствительны к воздействию УФ-лучей, химических мутагенов и канцерогенных веществ, образующих с ДНК прочные соединения. Вместе с тем эти клетки обычно сохраняют нормальную чувствительность к ионизирующей радиации.

Как это нередко бывает в случае генетически обусловленных заболеваний, ксеродерма является следствием повреждения не одного участка ДНК, а нескольких. К настоящему времени выделяют по меньшей мере семь типов повреждений и, как следствие, семь различных форм этого заболевания.

В дальнейшем было установлено, что еще некоторые наследственные болезни человека обусловлены нарушениями процессов генетической репарации. К числу этих заболеваний относится синдром Хатчинсона, при котором развивается карликовость, преждевременное старение и прогрессирующее слабоумие. Повреждением генов, кодирующих ферменты репарации, обусловлено возникновение ряда форм такой относительно распространенной болезни, как системная красная волчанка.

Трихотиодистрофией называется еще одно генетическое врожденное рецессивное заболевание человека, связанное с нарушением репарации ДНК, хотя эта связь менее очевидна, чем в случае пигментной ксеродермы.

Если поместить волосы больных трихотиодистрофией под микроскоп, становятся видны характерные поперечные полосы, возникающие из-за нехватки в них богатых серой белков. Пучок таких волос становится ломким и напоминает по окраске тигриный хвост. Под таким названием ("тигриный хвост") трихотиодистрофия и вошла в историю медицины в 1968 г. К сожалению, это не единственные признаки заболевания. Значительно серьезнее то, что оно связано с нарушением интеллектуальных функций, маленьким ростом и пониженной плодовитостью. У некоторых больных трихотиодистрофией наблюдается также повышенная чувствительность к УФ-облучению, что прямо указывает на повреждение систем репарации ДНК. Вместе с тем у таких больных нет предрасположенности к раку кожи.

Синдром Коккейна. Повышенной фоточувствительностью страдают также люди с редким заболеванием, которое было описано в средине 1930-х гг. Коккейном и получило название по фамилии этого исследователя. На генетическую рецессивную природу синдрома указывали его проявления в семьях с родственными браками. Помимо гиперчувствительности к свету больные синдромом Коккейна страдают также глухотой и атрофией зрительного нерва. У них укороченное туловище, большие уши и нос, а также глубоко запавшие глаза. В довершение ко всему они страдают от кариеса и стареют несколько быстрее, чем остальные люди. У них наблюдается ряд мозговых нарушений. Редко кто из людей с таким диагнозом доживает до 18–20 лет.

Клетки соединительной ткани людей с синдромом Коккейна очень плохо выживают после таких доз УФ-облучения, которые для клеток здоровых людей являются относительно безвредными. Этот факт указывает на то, что все описанные выше неприятные проявления болезни могут быть косвенными следствиями нарушения репарации ДНК.

Специалисты могут назвать еще несколько врожденных заболеваний человека, которые, скорее всего, вызваны нарушениями репарации ДНК. Среди них атаксия-телеангиэктазия, при которой рождаются люди с так называемой атаксией – прогрессивным церебральным параличом и патологическим расширением кровеносных сосудов на коже и конъюнктиве глаз. Они страдают умственной и иммунной недостаточностью. Приблизительно у 10 % больных в раннем возрасте развиваются злокачественные опухоли. По оценкам специалистов каждый сотый, а по некоторым данным даже каждый двадцатый человек является носителем гена этого заболевания, которое, по счастью, не проявляется, если в гомологичной хромосоме работает соответствующий неповрежденный ген.

У больных синдромом Блума, еще одним наследственным заболеванием, связанным с нарушением репарации ДНК, обнаружена недостаточность ДНК-лигазы. Вследствие этого у них повышена вероятность возникновения онкогенных заболеваний.

Ясно, что подобные генетические нарушения систем контроля за состоянием ДНК должны выбраковываться естественным отбором и поэтому не закрепляются в человеческой популяции. Те немногие случаи, которые все-таки удается обнаружить, позволяют ученым изучать тонкие механизмы репарации ДНК в клетках человека и те страшные последствия, к которым приводят нарушения в их работе.

Изучение молекулярной природы этих заболеваний дает основание надеяться на относительно быструю разработку методов их лечения. Успехи в этом направлении зависят как от исследования деталей процессов генетической репарации и изучения возможности выделения из нормальных организмов (в особенности микробов) активно работающих ферментов с последующим введением их в организм больного, так и от методов замещения больных генов здоровыми. Если второй путь пока остается только в области гипотез, то в первом направлении начата экспериментальная работа. Так, японские исследователи К. Танака, М. Бекгучи и И. Окада в конце 1975 г. сообщили об успешном использовании одного из репарирующих ферментов, выделенных из клеток бактерий, зараженных бактериальным вирусом, для устранения дефекта в клетках, взятых от больного, страдающего пигментной ксеродермией. Для того чтобы этот фермент мог успешно проникнуть в клетки человека, культивировавшиеся в искусственных условиях, был использован убитый вирус Сендай. Однако до настоящего времени подобные работы не удается проводить на организме человека. Другое направление связано с разработкой способов ранней диагностики болезней, обусловленных дефектами репарирующих ферментов.

Проектные задания