 |
Гормональная регуляция активности ключевых ферментов с участием вторичных посредников. Роль внутриклеточных посредников в проведении и усилении гормонального сигнала.
|
|
|
|
Метаболические превращения белков, нуклеиновых кислот, углеводов, липидов и других соединений взаимозависимы, взаимообусловлены и составляют единое целое. Регуляция скорости метаболических путей осуществляется путем регуляции активности ключевых ферментов различными механизмами и на различных уровнях. Регуляция активности ключевых ферментов находится под гормональным контролем. Следствие такого контроля – взаимосвязь и скоординированность всех метаболических процессов. ГОРМОНЫ – вещества различной природы, которые синтезируются в специальных эндокринных железах, выделяются (экскретируются) в межклеточные жидкости (кровь и лимфу) и переносятся к клеткам-мишеням. Гормоны действуют на значительном удалении от места синтеза (за исключением гормонов местного действия). Синтез одних гормонов находится под контролем других. В клетках-мишенях при гормональном воздействии стимулируется специфический биохимический ответ (реакция, или эффект). Биохимический эффект зависит от концентрации гормона. Эффект гормонов проявляется в концентрациях 10-9 – 10-12 моль/л. Клетки мишени имеют рецепторы – специфические участки связывания с гормонами. Рецепторы - белковые структуры, содержащие как минимум 2 различных (структурно и функционально) домена: 1 – связывает гормон; 2 – генерирует сигнал внутри клетки. Рецепторы могут располагаться на клеточной мембране или быть локализованы в ядре или цитоплазме. Число рецепторов в клетке может меняться. Рецепторы – сложные белки гликопротеины. Углеводный компонент участвует в узнавании и связывании гормона. Классификация гормонов по химическому строению:
· Пептидные и белковые гормоны.
|
|
|
Место синтеза: гипоталамус, гипофиз, паращитовидная железа, поджелудочная железа.
· Производные ароматических аминокислот.
Место синтеза: щитовидная железа, мозговой слой надпочечников.
· Стероидные гормоны.
Место синтеза: кора надпочечников, половые железы.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ: 1) Мембрано-опосредованный механизм: механизм действия водорастворимых (гидрофильных) гормонов, не проникающих в клетку.
Гидрофильные гормоны – белки, пептиды, производные аминокислот (катехоламины).
Действуют на клетки-мишени за счет связывания с рецептором на плазматической мембране клеток. Рецепторы — это интегральные мембранные (встроенные в мембраны) белки, которые связывают сигнальные вещества на внешней стороне мембраны и генерируют сигнал на внутренней стороне мембраны.
Передача сигнала происходит за счет изменения пространственной структуры рецептора.
Внутриклеточный сигнал регулирует (изменяет) активность ферментов или влияет на транскрипцию определенных генов. Рецепторы – ферменты, катализируеющие фосфорилирование белков (протеинкиназы). К этому типу принадлежат рецепторы инсулина, факторов роста. Рецепторы - ионные каналы.
Рецепторы ацетилхолина, ГАМК и др. Рецепторы, сопряженные с ГТФ-связывающими
G-белками. К этому типу относятся рецепторы катехоламинов, глюкагона и др.
2) Цитозольный механизм: механизм действия липофильных, проникающих в клетку гормонов. К липофильным сигнальным веществам принадлежат все стероидные гормоны, тиреоидные гормоны и гидрофобные нейромедиаторы и регуляторы (кальциферол, ретиноевая кислота и др.). Место действия липофильных гормонов - ядра клеток-мишеней. В цитоплазме или в клеточном ядре гормон взаимодействует со специфическим рецептором.
При связывании гормона с рецептором образуется димер, обладающий повышенным сродством к ДНК.
Комплекс гормон-рецептор связывается с регуляторными участками генов – энхансерами (усилителями) транскрипции.
|
|
|
Действие гормона в течении нескольких часов приводит к изменению содержания в клетке мРНК ключевых белков клетки (например, ключевых ферментов). Синтетические вещества, вызывающие тот же эффект, что и природные гормоны, называются агонистами гормонов. Соединения, которые связываются с рецептором, но не вызывают биологического эффекта, носят название антагонистов, т. е. антагонисты блокируют действие эндогенных гормонов.
Этот тип регуляции можно рассмотреть на примере активации фермента аденилатциклазы, локализованной в плазматической мембране клетки. Активный центр аденилатциклазы локализован на цитоплазматической стороне плазматической мембраны. Активированная аденилатциклаза катализирует реакцию образования из АТФ циклического 3',5'-АМФ (цАМФ) - вторичного, внутриклеточного посредника действия гормонов (см. схему ниже).
В мембране аденилатциклаза функционирует в комплексе с другими белками:
· рецептором гормона, выступающего во внеклеточную среду и взаимодействующего с гормонами;
· с G-белком, занимающим промежуточное положение между рецептором и ферментом аденилатциклазой. G-белок - олиго-мерный белок, состоящий из 3 субъединиц - α, β, γ. α-Субъединица имеет центр связывания и расщепления ГТФ. Поэтому этот белок называется ГТФ-связывающим белком, или G-белком;
· в результате связывания гормона с рецептором происходит изменение конформа-ции G-белка, уменьшение его сродства к молекуле ГДФ, с которой он связан в отсутствие гормонального сигнала, и увеличение сродства к ГТФ. Присоединение ГТФ вызывает конформационные изменения в G-белке и диссоциацию его на субъединицы: субъединицу α, связанную с ГТФ (α-ГТФ), димер βγ;
·
 |
α-ГТФ имеет высокое сродство к аденилатциклазе, его присоединение приводит к активации последней, поэтому α-ГТФ - регуляторный белок, а данный механизм активации аденилатциклазы называют активацией ферментов в результате присоединения регуляторных белков
|
|
|
