 |
Дифференциация популяций по грузу наследственных болезней 18 глава
|
|
|
|
10 Osaki S, Johnson DA, Frieden E The possible significance of the ferrous oxidase activity of ceru- loplasmin in normal human serum J Biol Chemm 1966,241 2746-51
11 Harris Z L, Takahashi Y, Miyajima H, et al Aceruloplasminemia molecular characterization of this disorder of iron metabolism Proc Nat Acad Sci 1995,92 2539-43
12 Yoshida К, Furihata К, Takeda S, et al A mutation in the ceruloplasmin gene is associated with systemic hemosiderosis in humans Nature Genet 1995,9 267-72
13 Culotta V С, Gitlin J D Disorders of copper transport In The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease С R Scriver, A L Beaudet, W S Sly, D Valle, eds (7' ed)Vol II NY McGraw- Hill, 2001, 3105-26
шением уровня неконъюгированного билирубина вследствие врожденной недостаточности фермента печени - глюкуронил- трансферазы [1]. Встречается редко, с частотой 1 1 ООО ООО живорожденных новорожденных [2] Имеет аутосомно-рецессив- ный тип наследования Ген, ответственный за активность глюкуронилтрансферазы, локализуется на второй паре хромосом и состоит из 5 экзонов, мутация в каждом из которых может привести к данному синдрому Механизм желтухи при синдроме Криглера-Найяра сводится к полной или почти полной неспособности печени конъ- югировать билирубин. Известно два типа данного синдрома (табл. 4.1.8.1). Для больных с синдромом Криглера-Найяра I типа характерна интенсивная желтуха с повышением уровня неконъюгированного билирубина сыворотки крови в 15-50 раз выше нормы, которая в большинстве случаев сопровождается прокрашиванием ядер головного мозга («ядерная желтуха»). При этой форме гипербилирубинемия, как правило, развивается на 2-3 сут после рождения и затем неуклонно нарастает. Назначение фенобарбитала с целью стимуляции глюкуронилтрансферазы печени не приводит к уменьшению сывороточной концентрации билирубина, улучшение наступает на фоне длительной фототерапии, в течение 10-16 ч в день [3,4]. Единственным радикальным методом лечения является трансплантация печени или гепатоцитов [5]. Риск повторного рождения детей с этим синдромом в той же семье составляет 25%.
|
|
|
Синдром Криглера-Найяра II типа сопровождается более слабой желтухой с 5-20-кратным повышением неконъюгиро- ванной фракции билирубина сыворотки крови. Отличительной особенностью этой формы является уменьшение на две трети сывороточной концентрации билирубина при применении фенобарбитала в течение 2-3 нед (табл. 4.1.8.1) [2].
Синдром Жильбера - наследственное заболевание, передающееся по аутосом- но-доминантному типу (подобная аномалия есть у одного из родителей) и связанное с нарушением захвата билирубина синусоидальной мембраной гепатоцитов и одновременным некоторым снижением активности глюкуронилтрансферазы печени [6]. Частота этого синдрома в популяции варьирует от 2 до 6% [7]. Ген, ответственный за активность глюкуронилтрансферазы, локализуется на второй паре хромосом и состоит из 5 экзонов, в первом из которых при синдроме Жильбера появляется дополнительный динук- леотид (ТА - тимидин, аденин) [8]. Обычно желтуха у детей с синдромом Жильбера выражена умеренно, в пределах 80-120 мкмоль/л, случаев ядерной желтухи не описано, общее состояние, как правило, не нарушается. Клинические проявления могут отмечаться с первых 2-3 сут жизни или в любом возрасте, причем интенсивность желтухи может меняться каждые 3-5 нед. Диагноз подтверждается длительно сохраняющейся желтухой за счет неконъюгированной гипербилирубинемии и анализом родословной. Характерно повышение уровня неконъюгированного билирубина в сыворотке крови после назначения парацетамола и никотиновой кислоты. При использовании фенобарбитала желтуха уменьшается (табл. 4.1.8.1).
| Таблица 4181 Дифференциально-диагностические критерии наследственных конъюгационных желтух | |||
| Критерии | Синдром | Синдром | Синдром |
| Жильбера | Криглера-Найяра, 1 тип Криглера-Найяра, II тип | ||
| Билирубин (мкмоль/л) | 17-85 | >340 | 170-340 |
| ГТФ* | 50% | 10% | |
| Моноглюкурониды билируина | 40% | 95% | |
| Диглюкурониды билирубина | 60% | 5% | |
| Риск развития ядерной желтухи | нет | да | редко |
| Наследственность | аутосомно-доминантный | аутосомно-рециссивный | аутосомно-рецессивный |
| Эффект от фенобарбитала | да | нет | да |
| 'ГТФ- глюкуронилтрансфераза |
Синдром Ариаса-Люцея-Дрискола представляет собой глубокий, транзитор- ный, неонатальный дефект активности глюкуронилтрансферазы, который наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Синдром обусловлен наличием в сыворотке крови матери ингибитора активности глюкуронилтрансферазы (один из гормонов беременности). Желтуха за счет неконъюгированного билирубина появляется с первых дней жизни (в 1-3 день), прогрессирует к 6-7 сут, может быть очень выраженной и в редких случаях приводит к ядерной желтухе. Но если ЗПК и фототерапия проведены вовремя, то прогноз благоприятный и желтуха исчезает. Желтуха сохраняется в первые 1,5-3 мес жизни.
|
|
|
4.1.8.2. Прямые
гипербилирубинемии
4.1.8.2.1. Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз
(ПСВХ) является следствием генетиче- ски-детерминированного нарушения структуры канапьцевой мембраны гепатоцита и имеет аутосомно-рецессивный тип наследования [9]. До недавнего времени понятие ПСВХ отождествляли с понятием болезни Байлера. Вместе с тем достижения последних лет в области молекулярной генетики позволили выделить три основных типа ПСВХ, первым из которых является болезнь Байлера [10] (табл. 4.1.8.2.).
| Таблица 4182 Типы прогрессирующего сомойиого виутрипочоночного холостаза и осиовиые их характеристики | |||
| Типы Генный | Молекулярные | Начальный | Своеобразие |
| дефект | изменения | патогенетический | маркеров |
| каиальцевой | дефект | холестаза | |
| мембраны | |||
| гепатоцита | |||
| 1 18q21 | Мутация П-типа | Нарушение экскреции | Низкий уровень |
| (болезнь Байлера) | АТФазы | обеих первичных | ГГТ и холестерина, |
| желчных кислот | Повышение ЩФ | ||
| II 2q24 | Отсутствие | Нарушение экскреции | Низкий уровень |
| П-гликопротеина | преимущественно | ГГТ и холестерина | |
| хенодезоксихолевой | Повышение ЩФ | ||
| кислоты | |||
| III 7q21.1 | Отсутствие MDR3 - | Нарушение экскреции | Высокий уровень |
| П-гликопротеина | фосфолипидов | ГГТ и холестерина | |
| Повышение ЩФ | |||
| ГГТ - гамма-глютамилтрансферраза, ЩФ - щелочная фосфатаза, MDR-3 ген - ген множественной | |||
| лекарственной резистентности. |
Наиболее часто встречается ПСВХ 1-го типа, или болезнь Байлера, в основе которой лежит дефицит П-типа АТФазы, играющей ключевую роль в экскреции обеих первичных желчных кислот через ка- нальцевую мембрану гепатоцита. Впервые данное нарушение было описано у детей, являющихся потомками Джакоба Байлера, и с тех пор названо его именем. Ген, ответственный за развитие заболевания, локализуется в длинном плече 18 хромосомы (18q21), протяженностью 7 сМ в интервале между маркерами D18S69 и D18S64 [11]. Вследствие этого дефекта первичные желчные кислоты, образование которых осуществляется в гепатоцитах, не поступают во внутрипе- ченочную желчную систему и, следовательно, в кишечник, что по принципу обратной связи способствует увеличению их синтеза. Избыточное накопление последних в клетках печени оказывает на них токсическое действие, способствуя их разрушению и являясь пусковым фактором апоптоза. Отсутствие желчных кислот во внутрипеченочных желчных протоках при сохранной экскреции других компонентов желчи объясняет своеобразие холестаза, проявляющееся низким уровнем гамма-глутамилтрансферразы (ГГТ) и холестерина сыворотки крови [12]. Вместе с тем отмечается повышение конъюгированной фракции билирубина, щелочной фосфатазы (ЩФ), значительное повышение трансаминаз (АЛТ, ACT), а также повышение уровня желчных кислот в сыворотке крови и моче и отсутствие или следовые их концентрации в желчи (табл. 4.1.8.2.). При проведении пункционной биопсии печени отмечаются признаки преимущественно внутриклеточного холестаза. Вторично развивается перегруппировка гепатоцитов, образующих тубулярные структуры, псевдоканальцы и формирующих бип- лиарный цирроз печени. Эпектронная микроскопия обнаруживает желчь в виде грубых гранул - «желчь Байлера» в гепа- тоцитах и внутрипеченочных желчных канальцах [13].
|
|
|
Отсутствие в кишечнике желчных кислот, принимающих участие в процессах всасывания, обусловливает достаточно быстрое развитие синдрома мальабсорб- ции, и, прежде всего, мальабсорбции жиров и жирорастворимых витаминов - A, D, Е, К. Характерными признаками болезни являются отставание ребенка в физическом развитии и наличие у него признаков дефицита жирорастворимых витаминов (рахитические изменения и остеопения, мышечная гипотония, сухость кожи и слизистых оболочек, тусклость и ломкость ногтей и волос, офтальмоплегия, петехи- альная сыпь и/или кровотечения из слизистых оболочек).
|
|
|
Появление первых признаков холестаза в большинстве случаев отмечается в периоде новорожденности, реже в возрасте 1-10 месяцев жизни. Однако в ряде случаев развитию холестаза может предшествовать желудочно-кишечное кровотечение, обусловленное дефицитом витамина К. Холестаз отличается волнообразным течением. Провоцирующими факторами для его появления служат респираторные инфекции верхних дыхательных путей и другие интеркуррентные заболевания.
Радикальным методом лечения болезни Байлера является ортотопическая трансплантация печени. При этом катамнез больных в течение 1-10 лет после родственной трансплантации печени свидетельствует об отсутствии рецидивов данного заболевания [14].
При II типе ПСВХ отмечается нарушение экскреции преимущественно хеноде- зоксихолевой кислоты через канальце- вую мембрану гепатоцита, связанное с отсутствием на ее поверхности П-глико- протеина. II тип ПСВХ описан в изолированных популяциях на Среднем Востоке, в Гренландии и Швеции. Ген, ответственный за синтез П-гликопротеина, локализуется во 2 хромосоме (2q24) [15]. Патогенез патологических изменений не отличается от такового при I типе, характерной особенностью холестаза также служат низкий уровень ГГТ и холестерина сыворотки крови и повышение ЩФ. В связи с избирательным нарушением экскреция только хенодезоксихолевой кислоты (холевая кислота поступает во внут- рипеченочную желчную систему), отмечается более легкое течение заболевания по сравнению с I типом.
В основе III типа ПСВХ (связанного с дефицитом MDR3-reHa) лежит нарушение экскреции фосфолипидов и, прежде всего, фосфатидилхолина, через каналь- цевую мембрану гепатоцита, обусловленное отсутствием на ее поверхности МОЯЗ-П-гликопротеина [13, 17]. В норме фосфолипиды соединяются с желчными кислотами в мицеллы, уменьшая тем самым индекс токсичности свободных желчных кислот. При ПСВХ III тила фосфолипиды не поступают во внутрипече- ночную желчную систему, что приводит к разрушению желчных протоков под действием свободных желчных кислот. Деструкция желчных канальцев обусловливает развитие холестаза, проявляющегося повышением уровня ГГТ и холестерина сыворотки крови, что служит важным отличием от I и II типов. Ген, ответственный за развитие ПСВХ III типа, локализуется в 7 хромосоме (7q21) [18].
|
|
|
4.1.8.2.2. Нарушение синтеза желчных кислот, аследстаие ферментопатии
Ключевые ферменты, принимающие участие в синтезе первичных желчных кислот, представлены в табл. 4.1.8.3.
Дефицит того или иного фермента, принимающего участие в синтезе ЖК, приводит к накоплению промежуточных продуктов их синтеза - моногидроксили- рованных кислот [7, 19, 20]. Эти соединения не способны экскретироваться в кишечник и накапливаются в гепатоците. Промежуточные продукты синтеза ЖК, достигая определенной концентрации в гепатоците, выходят в кровь, оказывая при этом токсическое действие, прежде всего, на гепатоцит. С другой стороны, первичные ЖК не поступают во внутрипе- ченочную желчную систему и, следовательно, не поступают и в кишечник, способствуют нарушению процессов всасывания и, в том числе, всасывания жирорастворимых витаминов. Отмечаются желтуха, умеренно выраженная гепатомега- лия, непостоянная ахолия стула, темный цвет мочи. Важное диагностическое значение имеет отсутствие кожного зуда у этих больных, что служит принципиальным отличием от ПСВХ (схема. 4.1.8.1.). Характерны также отставание детей в физическом развитии и состояния, связанные с дефицитом жирорастворимых витаминов. Отличительной особенностью этой группы заболеваний является низкий уровень ГГТ и холестерина сыворотки крови, наряду с повышением других маркеров холестаза, значительное повышение АЛТ и ACT. Длительное время сохра
Таблица 4183 Осиовиыо ферменты, принимающие участие в синтезе желчных кислот__________________
1 З-Р-гидрокси-Сгг -стероид дегидрогеназа/ изомераза
2 V* -З-оксистероид-5-Р-редуктаза
3 Оксистерол 7-а-гидроксилаза
4 Оксидаза тригидроксихолестановой кислоты
5 Лигаза няются нормальный уровень альбумина и других показателей, свидетельствующих о белок-синтетической функции печени. Часто отмечаются удлинение протромби- нового времени или снижение протромби- нового индекса, генез которого связан с нарушением всасывания витамина К в кишечнике. При морфологическом исследовании биоптата печени отсутствуют специфические для данного заболевания изменения, отмечаются признаки преимущественно внутриклеточного холестаза и разрастание соединительной ткани по ходу портальных трактов. Могут выявляться гигантоклеточная трансформация гепато- цитое и дезорганизация печеночных долек. При определении спектра ЖК в сыворотке крови и моче выявляют промежуточные продукты их синтеза, наряду с отсутствием типичных ЖК, в желчи ЖК также отсутствуют. Молекулярно-генетиче- ское тестирование специфического локу- са подтверждает диагноз. Важное прогностическое значение имеет раннее установление диагноза данного заболевания в связи с высокой эффективностью консервативного лечения пациентов препаратами первичных желчных кислот - холевой или хенодезоксихолевой [21, 22]. Эти кислоты назначаются длительно, в дозе 10-15 мг/кг/сут.
4.1.8.2.3. Пероксисомальные нарушения
Наиболее типичным представителем пероксисомальных болезней, проявляющихся нарушением пигментного обмена в течение первых месяцев жизни является синдром Цельвейгера - гепатоцереброре- нальный синдром. Этот синдром имеет ау- тосомно-рецессивный тип наследования и встречается с частотой 1: 25 000-50 000 живорожденных новорожденных. Клинические проявления включают признаки внутриутробной гипотрофии, пороки развития черепа, а также сочетанное изменение со стороны печени (холестаз), ЦНС (прогрессирующая мышечная гипотония, умственная отсталость) и почек (множественные мелкие кисты в корковом слое) [7, 23]. Лабораторные признаки заболевания включают следовые концентрации в сыворотке крови и желчи ЖК, наряду со значительным повышением промежуточных продуктов их синтеза в сыворотке крови. Кроме того, важное диагностическое значение имеет высокий уровень длинноцепочечных (> С22) жирных кислот в сыворотке крови (схема 4 1.8.1.). Лечение симптоматическое. Прогноз неблагоприятный.
4.1.82.4. Метаболические нарушения, проявляющиеся синдромом холестаза у новорожденных и детей первых месяцев жизни
Дефицит Оі-антитрипсина (оі-АТ). схі-АТ является одним из основных анти- протеазных ингибиторов человека, относящихся к классу ингибиторов сериновых протеаз. Свое название а(-АТ получил вследствие первоначального выявления антитрипсинового эффекта. Однако в дальнейшем было установлено, что основной его функцией является ингибирование нейтрофильной аластазы. Ингибирующий эффект против трипсина и других сериновых ферментов: катепсина G, хемотрипси- на, плазмина, тромбина, фактора Ха (кал- ликреина), менее выражен по сравнению с эластазой. агАТ представляет собой глико- протеин (52-kd), синтез которого осуществляется в гепатоцитах. Он состоит из полипептидной цепи (394 аминокислоты) и углеводородных боковых цепей (N-ацетилглю- козамин, манноза, галактоза и сиаловая кислота), на которые приходятся 12% молекулярного веса Молекулярный вес oti-AT меньше, чем у альбумина, и поэтому он может проникать во внутриклеточные пространства. Низкие концентрации белка определяются в носовом секрете, слезной жидкости, поте, спинно-мозговой жидкости, бронхиальном секрете, дуоденальной жидкости, материнском молоке и амниоти- ческой жидкости. Нормальный уровень a,-AT составляет 150-350 мг/дл (не зависит
Схема 4)81 Дифференциальная диагностика заболеваний, обусловленных нарушениями синтеза или экскреции жолчных клслот
Т отсутствие в крови и в желчи ЖК, кожный зуд
I
Нарушение экскреции ЖК
ЖК сыворотки крови и желчи (наличие кожного зуда)
отсутствие в крови и в желчи ЖК, Т промежуточных продуктов их синтеза в крови, отсутствие кожного зуда
I
Нарушение синтеза ЖК t
Пероксисомальная недостаточность
I
1 Структурные нарушения пероксисом (синдром Цельвейгера) Функциональные нарушения пероксисом
1 ПСВХ
I типа (болезнь Байлера)
II типа (синдром Байлера)
2 Рецидивирующий семейный внутрипеченочный холестаз
Особенности фенотипа, патология ЦНС и почек, повышение длинноцепочечных (> С22) жирных кислот
t
нет
t
Нарушение синтеза ЖК, вследствие ферментопатии
I
1 ТГХК-синдром (дефицит 7-а гидроксилазы) 2 Дефицит Д'-З-оксистероид- 5-р-редуктазы 3 Дефицит 3-р-гидрокси- Сгт-стероид дегидрогеназы/ изомеразы
ГГТ - гамма-гпюташлтрансфераза, ЖК - желчные кислоты, ПСВХ - прогрессирующий семейный внутрипече ночный холестаз, ТГХК - тетрагщюхопевая кислота
от возраста и пола). Уровень агАТ обычно повышается при воспалительных процессах, злокачественных опухолях, циррозе печени, а также во время беременности и у женщин, получающих оральные контрацептивы. Период полувыведения a,-AT 4-6 дней. Частота развития заболевания составляет 1: 1600-4000 живорожденных новорожденных. Наиболее часто встречается на Кавказе и в Северной Европе. Заболевание имеет аутосомно-рецессивный тип наследования, связанный с нарушением одной аминокислотной цепочки белка и кодируется геном, локализующимся в 14 хромосоме. Конформационные изменения ai-AT обусловливают его соединение с соответствующими ферментами. В связи с этим, те или иные структурные нарушения способствуют ослаблению или потере связывающей способности. Фенотипические варианты a,-AT отражают скорость его миграции в электрическом поле при рН между 4 и 5. Нормальный белок мигрирует в промежуточной, средней позиции и обозначается «М» - medium, белок, мигрирующий более медленно, обозначают «Z» или «S» - slow. Кроме того, в редких случаях отмечается нулевой фенотип - null, при котором полностью отсутствует белок. Наличие двух пар генов предполагает 6 основных вариантов фенотипа, отличающихся степенью выраженности дефицита: ММ -100%, MS - 75%, MZ - 57%, SS - 52%, SZ - 37%, ZZ - 16%. При Z-варианте отмечается замена глута- мина на лизин в 342 положении, при S-ва- рианте глутамина на валин в 264 положении. Кроме того, при ZZ-типе, наряду с изменением аминокислотной последовательности, имеет место также нарушение эндо- плазматического ретикулума гепатоцитов, что приводит к нарушению образования боковых углеводородных цепей. В связи с этим, только 15% синтезированных полипептидов поступает в плазму крови, тогда как 85% откладывается в эндоплазмати- ческом ретикулуме, образуя глобулярные включения [24]. При S-варианте отсутствуют патологические изменения орга- нелл, arAT не накапливается в клетках печени, однако имеет нестабильную структуру и подвергается частичному внутриклеточному протеолизу. Основными органами- мишенями при дефиците а,-АТ являются печень и легкие. Изменения со стороны печени отмечаются у больных с Z-фенотипом, вследствие непосредственного токсического действия белковых глобул, накапливаемых в гепатоцитах. Патологические изменения со стороны легких могут отмечаться как при Z-, так и при S-фенотипах.
Первые клинические симптомы, как правило, обнаруживаются в периоде ново- рожденности и проявляются развитием желтухи, умеренно выраженной гепатоме- галией, непостоянной ахолией стула, темного цвета мочой, повышением уровня маркеров холестаза с высоким уровнем ГГТ, повышением уровня ферментов цитолиза - AJ1T и ACT. При исследовании белковых фракций отмечается низкий уровень а,-глобулина, а также низкий уровень а,-антитрипсина в сыворотке крови. При морфологическом исследовании биоптата печени в гепатоцитах выявляют ШИК-положительные тельца, устойчивые к ферме- тативному перевариванию и располагающиеся преимущественно в перипортальных зонах. Иммуногистологическое исследование свидетельствует о том, что эти тельца представляют собой а, -антитрипсин
В большинстве случаев холестаз имеет тенденцию к угасанию к 2-6 мес жизни с последующим постепенным формированием ювенильного цирроза печени. Наиболее типичным проявлением заболевания со стороны легких является эмфизема, однако дефицит a,-AT играет важную роль и в патогенезе других хронических заболеваний легких и, в том числе, бронхиальной астмы [25]. В большинстве случаев заболевания легких проявляются не ранее 3-5-летнего возраста. При формировании цирроза печени радикальным методом лечения дефицита уровня а,-ан- титрипсина является трансплантация печени [26].
Галактоземия - наследственное заболевание, включающее патологические изменения со стороны печени, почек, ЦНС и органа зрения. Подробно описано в соответствующем разделе.
Фруктоземия - наследственное заболевание, проявляющееся патологическими изменениями со стороны печени, почек и ЦНС. Подробно описано в соответствующем разделе.
Тирозинемия - наследственное заболевание с поражением печени, почек и ЦНС. Подробно описано в соответствующем разделе.
Болезнь Ниманна-Пика, тип С - наследственное заболевание с патологическими изменениями со стороны печени и ЦНС. Подробно описано в соответствующем разделе.
Неонатальный гемохроматоз, или идиопатическая неонатальная болезнь накопления железа - заболевание с ау- тосомно-рецессивным типом наследования. Патогенез остается не до конца изученным. Существует предположение, что в основе этого заболевания лежит фето- плацентарная недостаточность, приводящая к повышенному накоплению железа в печени плода [7, 27, 28]. Большинство новорожденных с неонатальным гемохрома- тозом рождаются доношенными с внутриутробной гипотрофией. Беременность часто осложняется маловодием, реже - многоводием. Состояние при рождении, как правило, тяжелое, обусловленное острой печеночной недостаточностью. К характерным признакам относятся респираторный дистресс-синдром, цианоз, гипогликемия, вздутие живота, гипоальбуми- немия с развитием отеков и асцита, коа- гулопатия. Желтуха появляется в течение первых суток жизни. Ферменты цитолиза - АЛТ и ACT, как правило, не повышены, что связано с тяжелым внутриутробным поражением печени. Диагностическим критерием неонатального гемохроматоза служит гиперферритинемия при нормальном уровне железа и железосвязываю- щей способности сыворотки крови [27, 29, 30]. Новорожденные умирают в возрасте нескольких дней или недель жизни от печеночной или полиорганной недостаточности. Диагноз неонатального гемохроматоза иногда сложно установить даже после смерти больного. При гистологическом исследовании выявляют признаки фиброза и/или цирроза печени. Характерно отложение железа в гепатоцитах, тогда как в норме оно накапливается в клетках Куп- фера [7, 29, 30]. Выявляются также отложения железа в других органах, и в том числе в сердце, почках, поджелудочной и щитовидной железах. Единственным методом лечения является трансплантация печени. После пересадки печени наблюдали резорбцию железа из других органов с восстановлением их функционального состояния.
Митохондриальная недостаточность. В основе митохондриальной недостаточности лежит дефицит одного или нескольких ферментов дыхательной цепи - NADH-CoQ-оксидоредуктазы, сукцинат дегидрогеназы, CoQ-цитохром С-оксидо- редуктазы, цитохром-С оксидазы и АТФ синтетазы. Перечисленные ферменты обеспечивают транспорт электронов и участвуют в одном из этапов образования кислорода из глюкозы и жирных кислот. В результате ферментного дефекта нарушаются процессы окислительного фосфо- рилирования, что приводит к накоплению промежуточных продуктов метаболизма глюкозы и жирных кислот - лактата и кетоновых тел. Накопление этих соединений приводит к нарушению функционального состояния печени, ЦНС, мышечной системы, а также к развитию полиорганной недостаточности [7]. Клинические проявления могут варьировать от острой печеночной недостаточности в первые дни жизни до медленно развивающейся печеночно- клеточной дисфункции. Описаны случаи фиброза или цирроза печени при рождении больного. Отмечаются также летаргия, диффузная гипотония, апноэ, дегидратация, слабый крик, вялое сосание. Результаты лабораторных исследований свидетельствуют о развитии тяжелого метаболического ацидоза и накоплении кетоновых тел. Наблюдаются значительное повышение лактат/пируватного индекса за счет накопления лактата, гипогликемия, а также накопление кетоновых тел (Р-гидроксибутират/ацетоацетат). Важное диагностическое значение при митохонд- риальной недостаточности имеет нормализация уровня лактата при голодании. При морфологическом исследовании био- птата печени отмечаются гигантоклеточ- ная трансформация гепатоцитов, микровезикулярный стеатоз, порто-портальный фиброз или по ходу вен и внутридолько- вое накопление гликогена. При электронной микроскопии определяются гранулы, не содержащие крист плеоморфные митохондрии и плотные включения. Отмечается расширение желчных протоков с уменьшением микроворсин. Митохондри- альную недостаточность следует заподозрить у новорожденных с полиорганной недостаточностью, стойким метаболическим ацидозом и отсутствием других причин развития печеночной недостаточности. Единственным радикальным методом лечения является трансплантация печени.
Синдромы Дубина-Джонса и Ротора у новорожденных распознаются редко. Оба синдрома наследуются по аутосомно- рецессивному типу и сопровождаются умеренным повышением конъюгирован- ного билирубина, некоторым увеличением печени и заметным увеличением экскреции с мочой копропорфиринов. Эти синдромы еще называют наследственными гепатоцеллюлярными холестазами, при них отмечается недостаточное выделение диглюкуронида билирубина из гепатоцитов (из-за снижения проницаемости мембраны гепатоцитов и подавления активности мембраносвязанных ферментов) при ненарушенной их конъюгацион- ной функции [31, 32]. В биоптатах печени при синдроме Дубина-Джонса находят коричнево-черные гранулы липофусцина у билиарного полюса гепатоцитов, природа которых до конца не выяснена. Кожного зуда у больных нет, так как экскреция желчных солей нормальная. При синдроме Ротора накоплений пигмента в печени не находят [31].
4.1.8.2.5. Врожденные заболевания с преимущественным поражением желчевыводящей системы
Синдром Алажилля - наследственное заболевание, включающее изменения со стороны печени, сердца, органа зрения, позвоночника, а также характерные особенности строения лицевого черепа. Первое описание данного синдрома представлено A.Vermassen и J.Boddaert в 1962 г. [32]. Несколько позже - в 1973 г. - для сочетания внутрипеченочного холестаза и стеноза легочной артерии был предложен термин «артериопеченочная дисплазия» [33]. Д.Алажилль с соавт. в 1975 г. дополнили симптомокомплекс характерными лицевыми признаками, аномалиями позвоночника и сердца, а также симптомами со стороны физического, полового и умственного развития [34]. В настоящее время диагностика синдрома Алажилля (артериопеченочной дисплазии) основывается на констатации сочетания данных биопсии печени (гипоплазия желчных ходов) и не менее трех из пяти основных признаков: хронический холестаз, сердечно-сосудистые дефекты, аномалии позвоночника, дефекты органа зрения, характерные черепно-ли- цевые признаки. В табл. 4 1.8.5 представлена частота встречаемости аномалий и/или пороков различных органов, характерных для данного синдрома. Синдром Алажилля встречается с частотой 1: 70 ООО живорожденных новорожденных, имеет аутосомно-доминантный тип наследования. Генный дефект связан с частичной делецией короткого плеча 20 хромосомы (20р11-р12), где локализуется Jaggedl (JAG1) ген [35-38]. Это изменение в небольшом проценте случаев (3,6%) верифицируется с помощью цито- генетического исследования. Однако в последние годы, в связи с применением молекулярно-генетических методов диагностики мутаций гена Jaggedl, верификация патологических мутаций этого заболевания достигается уже примерно в 70% случаев.
|
|
|
