Адренокортикотропный гормон

Действие

Главное свое действие АКТГ оказывает на кору надпочечников, где он стимулирует секрецию глюкокортикоидов, минералокорти­коидов и андрогенных стероидов. АКТГ связывается со специфи­ческими, обладающими высоким сродством, рецепторами на мем­бранах клеток коры надпочечников и стимулирует стероидогенез, ускоряя превращение холестерина в прегненолон с помощью аде­нилатциклазного механизма. АКТГ стимулирует и синтез белка, что приводит к гипертрофии и гиперплазии клеток коры надпо­чечников.

Вненадпочечниковые эффекты

Помимо своего влияния на надпочечники, АКТГ оказывает липо­литическое действие на жировую ткань, а также гипогликемиче­ское действие, относимое за счет прямого инсулинвысвобождающего эффекта АКТГ на b-клетки поджелудочной железы. Большие дозы АКТГ стимулируют секрецию СТГ, ускоряют транспорт глю­козы и аминокислот в мышечные клетки и у гипофизэктомирован­ных животных препятствуют разрушению кортизола в печени, в силу чего период полужизни этого гормона в плазме увеличивает­ся. Если не принимать во внимание больных с АКТГ-секретирующими опухолями гипофиза, очень мало вероятно, чтобы уровень АКТГ в плазме когда-либо мог оказаться достаточным для воспро­изведения этих эффектов.

Давно известно влияние АКТГ на пигментацию. Поскольку АКТГ в качестве агента, вызывающего дисперсию меланина, ме­нее эффективен, нежели a-МСГ или b-МСГ, считалось, что он при­нимает относительно небольшое участие в патогенезе гиперпигмен­тации, наблюдаемой в состояниях, характеризующихся значитель­ной его гиперсекрецией, например при аддисоновой болезни и АКТГ-секретирующпх опухолях гипофиза (синдром Нельсона) (табл. 7—2). Однако в свете недавно полученных данных об отсут­ствии у человека как a-МСГ, так и b-МСГ роль АКТГ вполне мо­жет быть большей, чем предполагалось ранее. Действительно, даже b-ЛПГ может существенно усиливать пигментацию в условиях заметного повышения его уровня в крови, например при почечной недостаточности (см. далее) [15].

 

Таблица 7—2. Влияние АКТГ и близких пептидов на пигментацию

 

Гормон	Эффективность
a-МСГ
бета-МСГ
АКТГ
a-ЛПГ	0,5
бета-ЛПГг	0,2

 

 

Определение

Биологические методы. Вначале для.определения АКТГ применя­ли методы, предполагающие регистрацию изменений уровня кор­тикостерона в надпочечниках, плазме венозной крови, оттекающей от надпочечников, или плазме периферической крови у гипофиз­эктомированных крыс или животных с нейрофармакологической блокадой гипофиза. Чувствительность определений удалось повы­сить путем разработки методов in vitro, в которых вначале приме­нялась инкубация V4 части надпочечников крыс, а позднее — изо­лированных адренокортикальных клеток в свежей культуре. Хотя последняя система в силу трудности получения все еще применя­ется главным образом в научно-исследовательских целях, но она достаточно чувствительна для определения тех уровней АКТГ, которые присутствуют в плазме здорового человека [16].

Поскольку в обычных условиях уровень кортизола в плазме прямо связан с уровнем АКТГ, определение кортизола служит очень удобным способом биологического тестирования АКТГ при нормальной функции коры надпочечников. С практической точки зрения, определение уровня кортизола в плазме, будь то флуорометрическим, белковосвязывающим или радиоиммунологическим методом, оказывается менее дорогим и, как правило, более легко доступным способом оценки АКТГ-функции гипофиза.

Радиоимммунологпческпе методы. Метод радиоиммунологиче­ского определения АКТГ в плазме разрабатывался дольше, чем соответствующие методы для других гормонов передней доли ги­пофиза. Это было связано с некоторыми техническими трудностя­ми, обусловленными низкой концентрацией АКТГ в плазме, отно­сительно слабой антигенностью этого гормона и его подвержен­ностью разрушению присутствующими в плазме пептидазами [17]. Кроме того, существование семейства пептидов, обладающих частичной структурной гомологией (т. е. гептапептидом), без тща­тельной характеристики антисыворотки и доказательства ее реак­ции с уникальными структурными детерминантами АКТГ остав­ляло открытым вопрос о специфичности метода его определения. Несмотря на все эти трудности, радиоиммунологическое опреде­ление АКТГ становится все более надежным и приносит все большую пользу в диагностике и контроле за лечением отдельных на­рушений секреции этого гормона.

Прочие методы. Разработан радиолигандный, или радиорецеп­торный, метод определения АКТГ, в котором используются ча­стично очищенные мембраны клеток коры надпочечников и чув­ствительность которого почти равна чувствительности радиоиммунологического метода [18]. Технические трудности этого метода препятствуют его применению для рутинных определений уровней АКТГ в плазме. Описан также изящный цитохимический метод определения АКТГ [19], основанный на регистрации денситометрических сдвигов, ферментативно сопряженных с вызываемым АКТГ снижением содержания аскорбата в срезах надпочечников морских свинок. Этот метод намного чувствительнее других, и с его помощью удается определять гормон в концентрации 5 фг/мл (5•10~¹⁵ г/мл), причем он обладает и прекрасной специфичностью. Однако сложность этого метода ограничивает его применение рам­ками научно-исследовательских задач.

Уровень гормона в гипофизе и плазме

В гипофизе человека присутствуют лишь небольшие количества АКТГ: примерно 50 ЕД, или 0,6 мг. Содержание АКТГ в плазме здорового взрослого человека колеблется от менее 10 пг/мл (ниж­няя граница чувствительности радиоиммунологического метода, по данным большинства лабораторий) до 50—80 пг/мл. АКТГ секретируется эпизодически и, кроме того, в соответствии с четким суточным ритмом. Наименьший уровень АКТГ в плазме регист­рируется вечером (20—23 ч), а наибольший—ранним утром (5—8 ч). Динамика содержания кортизола в плазме совпадает с колебаниями уровня АКТГ, отставая от них на небольшой про­межуток времени. В условиях стресса содержание АКТГ может в 10 раз превышать нормальные величины. Не вся иммунореак­тивность АКТГ, определяемая в плазме даже с помощью специ­фических антител, обусловлена мономером АКТГ. В частности, у больных со злокачественными новообразованиями выявляются формы этого гормона, имеющие большие молекулярные размеры («большой» АКТГ [20]); считают, что они являются молекулами-предшественниками.

Метаболизм

Хотя АКТГ избирательно связывается корой надпочечников, но исчезновение основной массы гормона из циркуляции определяет­ся другими механизмами, в том числе внутрисосудистым фермен­тативным разрушением. Скорость исчезновения из плазмы (пери­од полужизни) варьирует в зависимости от того, определяют АКТГ биологическим или радиоиммунологическим методом, причем био­логически активный гормон исчезает из плазмы быстрее (период полужизни 3—9 мин), чем иммунореактивный (период полужизни 7—12 мин) [21]. Учитывая скорость исчезновения, приравнивая распределение в тканях распределению во внеклеточном прост­ранстве и принимая уровень в плазме за 25 пг/мл, можно рассчи­тать, что скорость секреции АКТГ составляет 25 мкг/сут, т. е. при­мерно 5% от его содержания в гипофизе.

 

 

Рис. 7—5. Согласованная секреция АКТГ и кортизола в ранние утренние часы. Можно видеть, что изменения уровня кортизола в плазме следуют за изменениями уровня АКТГ с относительно коротким латентным перио­дом (Gallagher Т. R. и соавт. J. Clin. Endocrinol. Metad., 1973 36, 1058).

 

Регуляция секреции

В регуляции секреции АКТГ существуют три основных компо­нента: собственная суточная ритмичность (рис. 7—5), замкнутый контур обратной связи, которая реагирует на изменение уровня кортизола в циркуляции, и «открытый контур» регуляции, свя­занный со множеством опосредуемых нервной системой стимулов, обычно называемых стрессорными.

АКТГ секретируется пульсирующими вспышками, что отража­ет характер регуляции его секреции со стороны нервной системы. Суточную ритмичность можно наблюдать в отношении секреции как АКТГ, так и кортизола, уровни которых достигают максиму­ма примерно ко времени нормального пробуждения, а затем по­степенно снижаются до минимума, регистрируемого ближе к полу­ночи. Извращение нормального цикла сон — бодрствование влечет за собой соответствующее изменение суточной динамики секреции АКТГ. В связи с этим чувствительность системы гипоталамус— гипофиз—надпочечники к стимуляции наиболее высока поздно вечером и наиболее низка утром.

Закрытый контур обратной связи в регуляции секреции АКТГ опосредуется главным образом кортизолом, который оказывает тормозящее влияние как на ЦНС, так и на гипофиз. Стимуляция оси гипоталамус—гипофиз—надпочечник, которая возникает при снижении уровня кортизола в циркуляции, зависит как от абсо­лютного содержания гормона, так и от скорости его изменения. Электрофизиологические исследования, а также результаты изу­чения связывания кортизола свидетельствуют о вероятном суще­ствовании как гипоталамических, так и внегипоталамических мест замыкания обратной связи, в которых кортизол подавляет высвобождение кортикотропин-рилизинг фактора (КРФ). Кроме того, кортизол оказывает тормозящее действие на гипофиз, подав­ляя реакцию кортикотрофов на КРФ. Имеющиеся в настоящее время данные не позволяют сделать окончательного заключения в отношении сравнительной роли центрально-нервной и гипофизар­ной точки приложения действия кортизола по механизму обратной связи в физиологической регуляции секреции АКТГ.

Открытый контур этой регуляции включает разнообразные сти­мулы, которые укладываются в понятие физического или эмоцио­нального стресса, например, боль, лихорадку, тревогу, депрессию и гипогликемию. Входы всех этих стимулов, несомненно, различ­ны, но все они приводят к высвобождению КРФ. Хотя ни один из подобных стимулов неспецифичен в отношении АКТГ (некоторые из них, например, приводят к секреции гормона роста и/или про­лактина), но реакция АКТГ опосредуются отдельными нервными путями и часто возникают в отсутствие реакций других гипофи­зарных гормонов. Уровень кортизола в крови в очень слабой сте­пени влияет на эти реакции, хотя при длительном введении боль­ших доз глюкокортикоидов они могут оказаться подавленными, В периоды стресса часто исчезают и суточные колебания секреции АКТГ. Нейроэндокринная регуляция секреции АКТГ более под­робно обсуждалась в главе 6.

⇐ Предыдущая43444546474849505152Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: