Средства, действующие на передачу импульсов в адренергических синапсах

Основным медиатором адренергических волокон является норадреналин. Химически близкий к нему адреналин вырабатывается клетками мозгового вещества надпочечников и выделяется ими в кровь, т. е. является гормоном. Реже в окончаниях адренергических нервов роль медиатора выполняет дофамин. Эти три вещества близки не только по химическому строению (они являются катехоламинами), но и по фармакологическому действию. Передача импульсов в адренергических синапсах подчиняется рассмотренным выше закономерностям, отличия касаются в основном химической стороны процесса.

Особенности адренергической передачи импульсов. Исходным продуктом для синтеза катехоламинов (КА) является аминокислота тирозин, в свою очередь тирозин может образовываться в печени из фенилаланина. До стадии дофамина синтез идет в цитозоле, затем дофамин активно поглощается везикулами (рис. 1), которые содержат необходимые ферменты. При помощи них происходит дальнейшее превращение дофамина. В норадренергических синапсах из дофамина образуется норадреналин, в адренергических (нейроны некоторых областей ЦНС, мозговое вещество надпочечников) — адреналин. В дофаминергических синапсах синтез останавливается на дофамине, который и является медиатором.

Депонирование КА в везикулах происходит за счет связывания со специфическим белком и АТФ. Различают три формы КА в нервных окончаниях:

1) резервный пул в везикулах (до 80 % депонированного КА), который не освобождается при поступлении нервного импульса до истощения остальных пулов;

2) мобилизационный пул II (остальные 20 %) — непосредственно выбрасывается в синаптическую щель при поступлении импульса;

3) мобилизационный пул I (до 30—40 % общего содержания катехоламинов в окончании) — медиатор, реабсорбированный из синаптической щели («отработавший»), и избыточный медиатор, который не депонирован в везикулах вследствие их насыщения; КА легко вытесняются из последнего пула при введении адреномиметиков непрямого действия — эфедрина, мезокарба и др.

Между тремя пулами КА существует динамическое равновесие. Освобождение КА окончаниями волокон происходит так же, как и ацетилхолина. Гормон мозгового вещества надпочечников — адреналин — приносится в органы с кровью и поглощается клетками. Он также депонируется в нервных окончаниях и вместе с норадреналином может выделяться в синаптическую щель.

Инактивация выделившихся в синаптическую щель КА идет по двум путям:

1) внутриклеточное окислительное дезаминирование с помощью моноаминоксидазы (МАО) митохондрий (таким способом инактивируется 10—20 % медиатора); МАО имеется также в печени и других тканях и обеспечивает инактивацию порций медиатора, диффундирующих из синапса и секретируемых надпочечниками катехоламинов;

2) метилирование с помощью особого фермента, встроенного в постсинаптические мембраны, в мембраны печеночных и других клеток, — катехол-орто-метилтрансферазы (КОМТ) (по этому пути инактивации идет до 80—90 % метаболизирующихся КА).

В целом инактивируется очень небольшая часть выделившихся в синаптическую щель КА, большая часть (около 80 %) быстро подвергается обратному захвату («реаптейк») пресинаптическими окончаниями и повторно используется в синаптической передаче.

Взаимодействие КА с рецепторами имеет ряд важных особенностей, знать которые необходимо для правильного выбора и применения большой группы фармакологических веществ. Существование трех катехоламиновых медиаторов — норадреналина, дофамина и адреналина — эволюционно обусловлено и не является случайным. Каждый из них обладает преобладающим сродством к тому или иному типу рецепторов, благодаря чему нервная система может более дифференцированно влиять на функции органов.

Рис. 1. Стадии биосинтеза катехоламинов

Работами Р. Алквиста (1948) и других фармакологов установлено, что адренорецепторы можно разделить на два типа (альфа и бета — a- и b-). В свою очередь каждый тип подразделяется на подтипы: альфа₁ и альфа₂; бета₁ и бета₂ (в жировых клетках выделяют бета₃-адренорецепторы). Эти рецепторы различаются по преобладающей локализации в организме, имеют различную плотность в тканях, различное функциональное значение. Дофаминовые рецепторы также подразделяются на несколько подтипов с разной локализацией и функцией. В синапсах адренорецепторы и дофаминовые рецепторы находятся как на постсинаптической мембране, так и на пресинаптической. Адренорецепторы могут располагаться и вне синапсов (внесинаптические или «свободные» адренорецепторы) (табл. 1).

Таблица 31