 |
Действие альфа-, бета-адреномиметиков на рецепторы
|
|
|
|
| Препарат | Альфаадренорецепторы | Бетаадренорецепторы | Дофаминовые рецепторы | |||
| альфа1 | альфа2 | бета1 | бета2 | D1 | D2 | |
| Эпинефрин Норэпинефрин Допамин* Эфедрин** | + + + + + + + + | + + + + + – | + + + + + + + | + + + + – + | – – + + – | – – + – |
* Действие на рецепторы зависит от дозы (описание в тексте).
** Препарат непрямого действия.
Примечания. «–» — отсутствие эффекта; «+» — слабая активация; «+ +» — умеренная активация; «+ + +» — сильная активация.
Эпинефрин и в меньшей степени норэпинефрин возбуждают бета1-адренорецепторы сердца, усиливая его автоматическую деятельность. ЧСС возрастает (под влиянием норэпинефрина рефлекторно снижается). При остановке сердца введением эпинефрина в полость левого желудочка в сочетании с массажем сердца (для того чтобы эпинефрин вошел с кровью в коронарные сосуды и достиг синусного узла) можно восстановить его работу.
Стимулирующее действие адреномиметиков связано с прямым влиянием их на бета1-адренорецепторы проводящей системы. Оно в полной мере проявляется также на изолированном сердце. Повышение автоматизма может привести к экстрасистолии. Кроме того, адреномиметики (в большей мере эпинефрин) ускоряют проведение импульсов в миокарде и могут ослабить блок, связанный с раздражением вагуса, лекарственными воздействиями и заболеваниями. Под влиянием адреномиметиков тонус миокарда повышается, сила сокращений сердца значительно возрастает, увеличивается минутный объем кровообращения (МОК) и улучшается работа сердца. Резко повышается потребление кислорода миокардом. Несмотря на улучшение работы сердца, коэффициент полезного действия его (работа/потребление кислорода) снижается. При наличии патологических изменений в коронарных сосудах легко развивается гипоксия сердечной мышцы. Отрицательное влияние на обмен веществ сердца может привести к истощению его резервов и развитию острой сердечной недостаточности.
|
|
|
Влияние эпинефрина и норэпинефрина на сосуды неодинаково. Действие в первую очередь сказывается на периферических сосудах, однако крупные вены и артерии под влиянием катехоламинов также сокращаются. В результате этого увеличивается возврат крови к сердцу. В целом сосуды малого круга кровообращения слабее реагируют на катехоламины, чем сосуды большого. Однако и в них давление повышается, что может стать причиной выпотевания плазмы в альвеолярное пространство и развития отека легких (адреналиновый отек).
Поскольку в сосудах скелетных мышц преобладают бета2-адренорецепторы, эпинефрин оказывает на них сосудорасширяющее действие. Общая емкость сосудов скелетных мышц довольно велика, поэтому диастолическое давление при назначении этого препарата обычно снижается. Систолическое давление крови, наоборот, возрастает вследствие резкого усиления работы сердца. В отличие от эпинефрина, норэпинефрин — одно из наиболее активных и надежных сосудосуживающих средств. Таким образом, если эпинефрин повышает кровяное давление (систолическое) в основном за счет усиления работы сердца, то норэпинефрин — путем сужения сосудов и в меньшей мере за счет стимуляции сердечной деятельности. Поэтому норэпинефрин рассматривается как лучший из адреномиметиков для лечения острых гипотоний.
Эпинефрин и в слабой степени норэпинефрин понижают тонус гладкой мускулатуры бронхов, уменьшают острое набухание их слизистой. В этом отношении эпинефрин превосходит по активности вещества группы атропина. Он может использоваться для снятия (купирования) приступа бронхиальной астмы, если другие средства оказываются неэффективными. В этом случае эпинефрин лучше назначать в форме ингаляции.
|
|
|
Столь же ярко проявляется действие эпинефрина на углеводный обмен. Он резко усиливает расщепление гликогена до глюкозы. Гликогеновые депо (печень, мышцы) обедняются, уровень глюкозы в крови сильно возрастает; если содержание ее превосходит определенный предел, сахар появляется в моче. По действию на углеводный обмен эпинефрин является антагонистом гормона инсулина. По этой же причине эпинефрин противопоказан при диабете. Норэпинефрин почти не оказывает влияния на углеводный обмен.
Эпинефрин и норэпинефрин плохо проникают через ГЭБ. В опытах с мечеными препаратами установлено, что после введения их в организм метку удается обнаружить лишь в гипоталамической области ЦНС. Именно на этот отдел мозга и оказывает стимулирующее влияние эндогенный и вводимый извне эпинефрин.
Следствиями такого влияния являются:
— некоторое повышение возбудимости ЦНС;
— усиление функции ряда желез внутренней секреции (кора надпочечников); — возбуждение центра терморегуляции.
Кроме того, эпинефрин и норэпинефрин снижают тонус и моторику кишечника и стимулируют матку. Эти стороны действия препаратов не имеют существенного практического значения. Длительность действия эпинефрина и норэпинефрина н евелика; при внутривенном введении препаратов она не превышает нескольких минут.
Действие допаминаотличается своеобразием и обусловлено как прямым, так и непрямым адреномиметическим действием. Эффект препарата значительно варьирует в зависимости от дозы. Допамин, как и эпинефрин и норэпинефрин, действует непродолжительно (менее 10 мин), его эффект хорошо управляем. Для инфузий используют раствор, содержащий 400 мг допамина в 1000 мл 5 % декстрозы или изотонического раствора натрия хлорида (400 мкг/мл). При капельном внутривенном введении в небольших дозах (до 2 мкг/кг/мин) допамин активирует только D1-дофаминовые рецепторы, что сопровождается расширением сосудов почек и увеличением диуреза.
В средних дозах (2—8 мкг/кг/мин) — активирует 1-адренорецепторы сердца и усиливает сократимость миокарда, в небольшой степени увеличивает ЧСС и сердечный выброс. При этом повышается кислородный запрос миокарда и существует опасность возникновения аритмии. В больших дозах (8—20 мкг/кг/мин) в действии допамина преобладает активация 1-адренорецепторов, что вызывает умеренное сужение сосудов, подъем АД и спазм сосудов почек. В еще больших дозах (выше 20 мкг/кг/мин) допамин интенсивно захватывается пресинаптическими окончаниями и способствует выбросу норадреналина в синаптическую щель, т. е. действует как непрямой адреномиметик, при этом его гемодинамические эффекты усиливаются.
|
|
|
Учитывая особенности действия допамина на гемодинамику, его предпочтительнее назначать больным, которым требуется и увеличение сердечного выброса, и нормализация почечного кровотока, и повышение АД при отсутствии у них тахикардии и аритмии. Допамин — наилучшее средство при шоковых состояниях различной этиологии (в том числе при кардиогенном шоке), острой сердечной недостаточности. В каждом отдельном случае оптимальные дозы препарата подбираются индивидуально.
Эфедрин — адреномиметик непрямого действия — в основном повторяет действие эпинефрина, но значительно менее активен, однако действует дольше и эффективен при приеме внутрь. В организме эфедрин почти не подвергается изменению и довольно медленно (в течение 8—12 ч) выводится почками. При внутримышечном введении эфедрин повышает АД в течение 40—60 мин. Он достаточно хорошо проникает через ГЭБ и проявляет заметное возбуждающее действие на ЦНС. Эфедрин обладает «допинговыми» свойствами и запрещен к любому назначению спортсменам во время соревнований, а также (в связи с вызываемой эйфорией) представляет наркологическую опасность.
Основные стороны действия адреномиметиков и сравнительная характеристика препаратов приведены в табл. 3.
Показания к применению адреномиметиков:
1) гипотонии различного происхождения (коллапс, шок, передозировка ганглиоблокаторов, отравления, инфекции и т. п. ). Вводить препараты допускается только после ликвидации дефицита ОЦК. При невосполненной кровопотере они ухудшают прогноз и повышают смертность от шока. Наиболее надежный эффект достигается при внутривенном капельном вливании растворов норэпинефрина, допамина, фенилэфрина, реже эпинефрина или эфедрина. Если условий для внутривенного вливания нет (первая помощь на месте происшествия), рекомендуется вводить фенилэфрин или эфедрин внутримышечно с интервалами 40—60 мин. При назначении адреномиметиков периодически (через 5—15 мин) контролируют уровень АД;
|
|
|
2) острая сердечная недостаточность, в том числе при кардиогенном шоке, — допамин, добутамин (внутривенно капельно);
3) остановка сердца — эпинефрин. В этом случае 0, 3—0, 5 мл ампульного 0, 1 % раствора эпинефрина в 10 мл изотонического раствора натрия хлорида или декстрозы с помощью длинной иглы вводят в полость левого желудочка. Потянув предварительно поршень шприца, убеждаются, что игла находится в полости сердца (в шприц легко поступает кровь без пены). Тотчас же после инъекции эпинефрина начинают энергичный массаж сердца через грудную или брюшную стенку и искусственное дыхание;
4) бронхиальная астма — в периоды обострений систематическая терапия может осуществляться применением ингаляционно, внутрь, сублингвально или парентерально (под кожу) сальбутамола, фенотерола, формотерола, реже эфедрина (в основном в составе комбинированных препаратов: теофедрин, бронхолитин). Высокоэффективны комбинированные препараты: беродуал (содержит фенотерол и М-холиноблокатор — ипратропия бромид), симбикорт (содержит формотерол и глюкокортикоид — будесонид). Устранение тяжелого приступа достигается иногда ингаляцией или подкожным введением раствора эпинефрина;
5) угроза преждевременных родов, выкидыша — гексопреналин. В этих случаях препарат применяют в виде капельных внутривенных вливаний с переходом на подкожные инъекции и одновременно назначают внутрь;
6) острые воспалительные заболевания слизистых оболочек носа (риниты), глаз (конъюнктивиты), а также для облегчения риноскопии, остановки носового кровотечения — местное применение нафазолина, ксилометазолина, фенилэфрина в форме капель (уменьшает количество отделяемого, явления отека и воспаления);
7) некоторые формы глаукомы (с открытым углом передней камеры глаза) — применяют в виде глазных капель (часто вместе с пилокарпином) клонидин, редко фенилэфрин, эпинефрин; для кратковременного расширения зрачка с диагностической целью (осмотр глазного дна) — фенилэфрин;
8) для удлинения времени действия и уменьшения токсичности местных анестетиков при инфильтрационной проводниковой и терминальной анестезии (эпинефрин или фенилэфрин). Норэпинефрин применять нельзя, так как при подкожном введении он вызывает некрозы;
|
|
|
9) экстренная терапия анафилактического шока — эпинефрин внутримышечно или внутривенно;
10) гипогликемическая кома при передозировке инсулина для усиления гликогенолиза и повышения содержания глюкозы в крови — эпинефрин внутримышечно или внутривенно.
Побочные эффекты альфа-адреномиметиков связаны с их сильным вазоконстрикторным (сосудосуживающим) действием и опасным подъемом АД. Это может вызвать резкую перегрузку сердца, истощение его и острую сердечную слабость с развитием отека легких. У больных с атеросклерозом резкий подъем АД может привести к инсульту, инфаркту миокарда. При длительном местном (риниты, конъюнктивиты) применении альфа-адреномиметиков возможны такие осложнения, как ухудшение питания и атрофия слизистой, резорбтивные реакции, особенно у детей.
Бета-адреномиметики нередко вызывают различные нарушения сердечного ритма, приступ стенокардии, мышечный тремор. Действие эфедрина может сопровождаться двигательным возбуждением, бессонницей, повышенной тревожностью.
Адреномиметики с бета1- и альфа1-адреномиметическим действием противопоказаны при органических заболеваниях сердца, склерозе мозговых и коронарных сосудов, гипертонической болезни, гипертиреозе, диабете. Противопоказания не являются абсолютными. Если у больного одним из этих заболеваний разовьется опасная гипотония, анафилактический шок, остановка сердца, адреномиметики применять можно, но контроль за их действием должен проводиться особенно тщательно.
АДРЕНОБЛОКАТОРЫ И СИМПАТОЛИТИКИ
Термины «адреноблокаторы» («адренолитики») и «симпатолитики» неравнозначны. Первые избирательно блокируют тот или иной тип адренорецепторов, в связи с чем предупреждают или устраняют соответствующие эффекты адреномиметиков. Действие симпатолитиков осуществляется на пресинаптическом уровне и ведет к исчезновению реакций, связанных с раздражением симпатических нервов. Они не блокируют адренорецепторы и не устраняют действия катехоламинов, вводимых извне.
В соответствии с наличием двух видов адренорецепторов вещества первой группы (адреноблокаторы) могут быть подразделены на альфа- и бета-адреноблокаторы и далее — по селективности действия на тот или иной подтип рецепторов (табл. 3). Они характеризуются различной фармакодинамикой и разным спектром клинического применения. Последнее зависит от функционального значения альфа- и бетаадренорецепторов и их включения в патологический процесс. Средства, блокирующие дофаминовые рецепторы, будут рассмотрены в других лекциях.
Таблица 3
|
|
|
