 |
Основные показатели фармакокинетики наиболее употребляемых сердечных гликозидов
|
|
|
|
| Показатель | Дигоксин, ланатозид Ц | Строфантин |
| Растворимость в жирах | Средняя | Плохая |
| Растворимость в воде | Средняя | Хорошая |
| Полнота всасывания из ЖКТ, биодоступность (% дозы) | 60—85 | 3—5 |
| Связывание белками плазмы (% общего содержания в крови) | 20—40 | Менее 5 |
| Кишечно-печеночная циркуляция (% дозы) | 5—14 | — |
| Выделение кишечником (% дозы) | 20—40 | 70—90 |
| Выделение почками в неизмененном виде (% дозы) | 60—80 | 10—30 |
| Период полувыведения (Т1/2) после введения насыщающей дозы (ч) | 32—48 | 21—23 |
Клинико-фармакологическая классификация сердечных гликозидов основывается на их фармакокинетике:
1) препараты с быстрым, относительно коротким действием и малой склонностью к кумуляции — строфантин, уабаин;
2) гликозиды со средней скоростью наступления эффекта, средней продолжительностью действия и умеренно выраженной склонностью к кумуляции — дигоксин, ланатозид Ц.
В настоящее время гликозиды с медленным развитием эффекта, длительным действием и высокой способностью к кумуляции (дигитоксин) не применяются.
Гликозиды наперстянки средней продолжительности действия предпочитают использовать при лечении хронической сердечной недостаточности, гликозид строфанта — при лечении ОСН.
Лечение сердечными гликозидами начинают в больничных условиях. Врачкардиолог подбирает наиболее подходящий препарат для начала терапии и поддержания достигнутого эффекта в дальнейшем, определяет индивидуальные дозы препарата и режим приема. Принимается во внимание состояние больного, причины и степень сердечной недостаточности или иной патологии, необходимость комбинирования с другими средствами (мочегонными и пр. ). Ориентиром для выбора препарата и определения режима приема являются, в частности, временные характеристики действия гликозидов.
|
|
|
Поддерживающую терапию проводят в дальнейшем амбулаторно, как правило, длительно, иногда годами. Эпизодический контроль за результатами амбулаторного лечения и коррекция его при появлении первых признаков передозировки обязательны. Важно установить и поддерживать достаточный и безопасный режим лечения. Переход с одного препарата на другой нежелателен. Обострение сердечной недостаточности на почве инфекций, избыточных физических нагрузок, стрессов и т. п. требует госпитализации и определения новой схемы терапии.
Показания к применению сердечных гликозидов:
1) хроническая сердечная недостаточность (при клапанных пороках сердца, атеросклеротическом кардиосклерозе и т. д. );
2) наджелудочковые тахиаритмии (мерцательная аритмия, трепетание предсердий, наджелудочковая тахикардия);
3) некоторые формы ОСН, декомпенсация ХСН на фоне мерцательной аритмии.
Выбор препарата и пути его введения определяются остротой клинической ситуации, а также скоростью развития максимального эффекта и продолжительностью действия.
Поскольку кардиотонический эффект сердечных гликозидов развивается не быстро, остановить стремительно развивающуюся ОСН они не способны. В таких случаях на первом этапе лечения нередко прибегают к негликозидным кардиотоникам (левосимендан) или кардиостимулирующим препаратам (допамин, добутамин — см. «Адреномиметики»), максимальное положительное инотропное действие которых развивается значительно быстрее (на кончике иглы! ). Альтернативой сердечным гликозидам при ОСН могут быть также препараты, не обладающие инотропным действием, но облегчающие работу ослабленного сердца, разгружая его за счет уменьшения преднагрузки, постнагрузки и ОЦК, — это диуретики (фуросемид), иАПФ (каптоприл, эналаприл), нитропруссид натрия (см. «Антигипертензивные средства»). Поскольку клинические варианты патогенеза и течения ОСН многочисленны, не может быть стандартного подхода к терапии, требуется индивидуализация выбора препаратов, их комбинирования и последовательности применения.
|
|
|
Осложнения и побочные эффекты при лечении сердечными гликозидами возникают часто, поскольку эффективные дозы препаратов близко подходят к токсическим.
Наиболее частыми (у 90—95 % больных с интоксикацией гликозидами) и тревожными являются различные нарушения сердечного ритма (аритмии). Они могут быть обусловлены:
— передозировкой препарата, особенно в ходе длительной терапии (кумуляция);
— высокой индивидуальной чувствительностью больного; — дефицитом калия.
Наиболее типичны желудочковые аритмии: экстрасистолии, пароксизмальная желудочковая тахикардия и в особо тяжелых случаях передозировки — фибрилляция желудочков. Их возникновение связано с повышением возбудимости миокарда (положительный батмотропный эффект) вследствие снижения содержания в миофибриллах ионов калия, а также с абсолютным или относительным избытком ионов кальция — эти электролитные сдвиги способствуют появлению в желудочках эктопических очагов возбуждения, самостоятельно генерирующих импульсы, вызывающие несогласованные сокращения миокарда. Вторым проявлением передозировки могут быть нарушения проводимости (частичный или полный предсердно-желудочковый блок), связанные с отрицательным дромотропным действием гликозидов.
К числу менее опасных осложнений следует отнести диспепсические явления (тошнота, рвота, потеря аппетита, боли в эпигастральной области), возникающие в 40—50 % случаев передозировки независимо от пути введения препарата, но чаще при пероральном назначении. У некоторых больных появляются жалобы на нарушения зрения (в том числе цветового), утомляемость, мышечную слабость. Могут возникать и психические нарушения (возбуждение, галлюцинации), головная боль, аллергические реакции.
У 66 % больных с «дигиталисной» интоксикацией нарушения ритма являются единственным ее проявлением. Как уже указывалось, токсические дозы гликозидов снижают содержание калия в сердечной мышце и меняют соотношение ионов в пользу Ca2+ и Na+. Для снятия гликозидной интоксикации нужно либо восстановить содержание в миокарде ионов K+, либо связать избыток ионов Ca2+.
|
|
|
Один из наиболее действенных и специфических способов терапии «дигиталисных» аритмий — применение препаратов калия. Ионы калия вытесняют гликозиды из их связи с рецепторами и восполняют дефицит его внутри волокон. Самым простым является назначение калия хлорида внутрь по 6—8 г в первые сутки в виде 5 % раствора. При наличии опасных нарушений ритма сразу назначают 4 г калия хлорида, затем по 2 г каждые 4 ч до ликвидации аритмии. Более надежно (в опытных руках! ) внутривенное капельное введение 1, 0—1, 5 г калия хлорида в 500 мл 5 % раствора декстрозы под контролем ЭКГ (быстрая инъекция может вызвать остановку сердца). Пероральный путь введения калия хлорида, несмотря на относительно медленное развитие эффекта и частые побочные реакции (тошнота, рвота, понос, изъязвление слизистой кишечника, кишечные кровотечения), остается наиболее безопасным. С той же целью можно использовать внутривенно комбинированный препарат калия и магния аспарагинат (панангин, аспаркам) по 10—20 мл капельно после разведения в 250—500 мл физиологического раствора или 5 % раствора декстрозы. Внутривенное применение препаратов калия осуществляется при обязательном ЭКГ-контроле для своевременного предупреждения калиевой интоксикации.
Обычно, начиная лечение гликозидами, для покрытия дефицита калия и профилактики токсического действия последних на сердце больному назначают специальную диету (сухофрукты, печеный картофель и пр. ) и препараты калия внутрь — раствор калия хлорида или панангин (аспаркам).
Абсолютным противопоказанием к применению препаратов калия является почечная недостаточность. В этих случаях показано применение веществ, образующих хелатные (комплексные малодиссоциирующие) соединения с ионами кальция. Такими свойствами обладает динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты — трилон Б, который в дозе 3—4 г капельно вводят в вену в объеме 150—200 мл. При нарушениях ритма и блокадах он оказывает обычно быстрый, но непродолжительный эффект. Для восстановления активности Na+/K+-АТФазы применяют препарат, содержащий сульфгидрильные группы, — димеркаптопропансульфонат натрия (унитиол).
|
|
|
Для борьбы с «дигиталисными» нарушениями ритма могут применяться также специальные противоаритмические средства, в частности лидокаин. В отдельных случаях ослабить синусовую брадикардию и предупредить атриовентрикулярную блокаду можно с помощью атропина.
При интоксикации очень высокими дозами препаратов наперстянки с успехом используют антитела к гликозидам, являющиеся антигенсвязывающими иммуноглобулинами, — это особенно важно именно при передозировке дигоксина в связи с кумуляцией и медленным выведением.
НЕГЛИКОЗИДНЫЕ КАРДИОТОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Препараты негликозидной структуры, применяющиеся сейчас в качестве кардиотонических средств, существенно отличаются по свойствам от сердечных гликозидов. К ним относятся:
— обладающие бета1-адреномиметической активностью — добутамин, допамин;
— повышающие чувствительность сократительных белков кардиомиоцитов к ионам кальция («сенситизаторы кальция») — левосимендан (симдакс) и др.
Селективный бета1-адреномиметик добутамин иальфа-, бета-адреномиметик допамин (в определенном диапазоне доз), активируя бета1-адренорецепторы кардиомиоцитов, увеличивают уровень цАМФ (см. «Адреномиметики») и способствуют активации кальциевых каналов мембраны. Поступление ионов кальция в цитоплазму усиливает мобилизацию Са2+ из депо, что и приводит к повышению ССС. При этом ЧСС, проводимость и возбудимость также увеличиваются, но при использовании (внутривенно капельно) терапевтических доз препаратов — в небольшой степени.
Действие препаратов часто оценивается как кардиостимулирующее (особенно при быстром введении), так как оно сопровождается повышением кислородного запроса миокарда и истощением функциональных резервов.
Побочными эффектами являются: тахикардия, желудочковые и наджелудочковые аритмии, ишемия миокарда (допамин вызывает тошноту и рвоту, повышает АД).
Препараты с бета1-адреномиметическим действием при внутривенном капельном введении действуют быстро (через 1—2 мин), после прекращения инфузии эффект сохраняется 5—10 мин. Дозы и скорость введения зависят от степени гемодинамических нарушений.
Показания к применению: ОСН, декомпенсация ХСН, кардиогенный шок. Допамин используется также в комплексной терапии анафилактического, послеоперационного, токсического, травматического шока, особенно при пониженном АД.
|
|
|
Левосимендан не увеличивает содержание ионов кальция в цитоплазме кардиомиоцитов, как другие кардиотонические средства. Он повышает чувствительность миофибрилл к ионам кальция («сенситизатор кальция»). Действие препарата связано со сложным процессом взаимодействия кальция, тропонина и сократительных белков (актина и миозина). Связывание с тропонином в миофибриллах приводит к положительному инотропному эффекту, увеличению ССС в период систолы. ЧСС обычно не повышается, опасность аритмии практически отсутствует. В небольшой степени препарат расширяет периферические сосуды и облегчает работу сердца, расширяет коронарные сосуды.
Показания к применению: ОСН, декомпенсация ХСН, сердечная недостаточность при ИМ. Левосимендан рекомендуется использовать при недостаточной эффективности других средств. Вводят препарат внутривенно капельно под тщательным контролем ЭЭГ и АД, действие препарата непродолжительное (около 1 ч).
Побочные эффекты: головная боль, головокружение, понижение АД, тошнота, редко тахикардия, аритмия.
|
|
|
