Главная | Обратная связь
МегаЛекции

ЭКСПАНСИЯ (ИНСЕРЦИЯ) ПОВТОРЯЮЩИХСЯ




НУКЛЕОТИДНЫХ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ:

МИОТОНИЧЕСКАЯ ДИСТРОФИЯ (МД)

Встречаемость миотонической дистрофии составляет 1 на 8000.

Это заболевание наследуется как аутосомное доминантное заболева-

ние и представляет собой наиболее часто встречающуюся форму мы-

шечной дистрофии у взрослых. Клинически это заболевание крайне

разнообразно; его симптомы включают: миотонию, прогрессирую-

щую слабость, атрофию мышц, расстройства сердечно-дыхательной

системы, катаракты, раннее облысение, умственную отсталость и ат-

рофию половых органов. Обычно первые клинические проявления

МД наблюдаются в 30-40 лет, однако в некоторых случаях она раз-

вивается с момента рождения, и тогда ее симптоматика намного тя-

желее. Врожденная МД отличается высокой смертностью, у выжив-

ших же детей классическая симптоматика МД обнаруживается уже к

10-летнему возрасту.

Мутация, вызывающая развитие МД, была выявлена, описана и

картирована. Биологический механизм этой мутации связан с неста-

бильной природой повторяющейся последовательности азотистых ос-

нований (о структуре ДНК — гл. IV) на участке гена, расположенном

на длинном плече хромосомы 19 (гл. I). Генетический механизм неста-

бильных повторяющихся последовательностей был открыт сравнитель-

но недавно. По неизвестной до сих пор причине короткие сегменты

ДНК, состоящие из 2, 3 и 4 нуклеотидов (гл. I), выстраивают повто-

ряющиеся последовательности, которые включают от двух до несколь-

ких сотен таких сегментов, Повторяющуюся последовательность мож-

но представить следующим образом:

АСАСТ — сегмент повторяющейся последовательности;

АСАСТ АСАСТ АСАСТ АСАСТ АСАСТ- повторяющаяся последова-

тельность из 5 сегментов;

(А) АСАСТ АСАСТ, (а) АСАСТ АСАСТ АСАСТ АСАСТ - 2 разных

аллеля (А и а) локуса, содержащего повторяющуюся последовательность.

На языке генетики это означает, аллель А содержит 2 повтора (2 сегмента

нуклеотидов), а аллель а содержит 4 повтора (4 сегмента нуклеотидов),

Сегодня эти повторяющиеся последовательности найдены более

чем в 50 000 локусов человеческого генома. Каждый локус содержит

несколько (иногда до 20 и более) аллелей, включающих разное коли-

чество таких повторяющихся последовательностей. Эти аллели обыч-

но наследуются по законам Менделя, однако были обнаружены и

отклоняющиеся от них случаи, когда при переходе от одного поколе-

ния к другому количество повторяющихся сегментов меняется. Благо-

даря этому, а также высокой вариативности аллелей в каждом локу-

се, повторяющиеся последовательности привлекают особое внима-

ние генетиков, занимающихся картированием и локализацией генов

в геноме человека.

Было замечено, что чем больше количество повторяющихся после-

довательностей (т.е. чем длиннее вся повторяющаяся последовательность)

у больных с МД, тем тяжелее протекает заболевание (табл. 3.1).

Как правило, здоровые люди являются носителями повторяющихся

последовательностей длиной в 5—35 сегментов. Аллели больных, страда-

ющих легкой формой МД, содержат 50-150 повторов. Аллели больных

с классическим МД фенотипом (обычно это больные, у которых кли-

нические симптомы появляются в 30-40-летнем возрасте) содержат от

100 до 1000 повторов, а аллели больных МД, симптоматика которых

проявляется при рождении, могут содержать более 2000 повторов. В це-

лом, чем длиннее повторяющаяся последовательность (чем больше по-

второв она содержит), тем раньше обнаруживает себя заболевание и

тем тяжелее оно протекает, Это явление известно под названием «гене-

тическая антиципация». Генетическая антиципация характерна не толь-

ко для МД, но и для ряда других заболеваний (например, хореи Ген-

тингтона и синдрома «ломкой» Х-хромосомы — второго, после синдро-

ма Дауна, по частоте встречаемости среди умственно отсталых).

Таблица 3.1

Фенотипические проявления МД в зависимости от количества

Сегментов нуклеотидных повторяющихся последовательностей

Фенотип

_______Клинические

симптомы

Количество повто-

ряющихся сегментов

Легкая форма

МД

катаракты

50-150

Классическая

форма МД

миотония

мышечная атрофия

преждевременное

облысение

атрофия половых органов

100-1000

Врожденная МД

гипотония

умственная отсталость

дисплегия

> 1000

НАСЛЕДОВАНИЕ СЛОЖНЫХ

ПОВЕДЕНЧЕСКИХ ПРИЗНАКОВ

До сих пор мы говорили о наследовании качественных признаков

(формы и цвета семян гороха, половых различий, определенных забо-

леваний). При классификации этих признаков никаких трудностей не

возникает — мы легко различаем гладкие и шероховатые семена ду-

шистого горошка, четко разбиваем людей на группы страдающих и не

страдающих цветовой слепотой и т.д. Однако существует целый ряд

признаков человека, подобная классификация которых или вообще

невозможна, или возможна только со специальными оговорками. Та-

кие признаки называются количественными (или континуальными)

(например, рост, вес, баллы IQ и др.). Распределить людей на альтер-

нативные группы по таким признакам (высокие и низкие, «умные» и

«глупые») можно только условно.

Большинство признаков, изучаемых психогенетикой, характери_______-

зуется тем, что в середине вариационного ряда (ряда значений) тако-

го признака располагаются одна или две максимальные частоты, а

справа и слева от них располагаются убывающие к концам ряда часто-

ты, причем правые и левые частоты, одинаково удаленные от средне-

го, примерно равны. Оно относится к классу количественных и имеет

нормальное (или приближающееся к нему) распределение. Его свой-

ства описаны в любом руководстве по статистике, поэтому излагать

их здесь мы не будем. Отметим только, что кривая нормального рас-

пределения имеет чрезвычайно важное значение для психологии. Дело

в том, что каждый психологический признак в своем развитии зави-

сит от очень большого количества факторов (и многих генов, и мно-

гих средовых обстоятельств), действующих в благоприятном или не-

благоприятном направлении. И именно нормальное распределение от-

ражает фенотипическое разнообразие, возникающее в результате

воздействия множественных факторов на исследуемый признак.

Предваряя изложение того, что известно о наследовании количе-

ственных признаков, приведем более развернутый пример психогене-

тических исследований изменчивости сложных фенотипов человека.

Коэффициент интеллекта, а точнее, его оценки (баллы и т.п.,

полученные в результате выполнения испытуемым набора различных

субтестов, а затем усредненные с тем, чтобы получить обобщенную

переменную, описывающую познавательные признаки человека), рас-

пределен континуально, т.е. является примером количественного при-

знака. При исследовании континуальных характеристик невозможно

определить количество «больных» и «здоровых», т.е. нельзя приме-

нить законы Менделя, описывающие механизмы исследования дис-

кретных признаков. Тем не менее многочисленные психогенетичес-

кие исследования интеллекта показали, что они передаются по на-

следству (гл. IX). Например, родители с высокими показателями по

интеллекту обычно имеют детей, чьи интеллектуальные способности

выше среднего (об ограничениях, связанных с такой интерпретаци-

ей семейных данных, — в гл. VI, VII, VIII). Однако механизм переда-

чи по наследству интеллектуальных способностей не соответствует

законам Менделя.

С целью описания механизмов передачи по наследству континуальных

признаков Ф. Гальтон предложил статистический аппарат, который до сих

пор широко используется учеными. Он создал статистику, которую назвал

«ко-реляция» (англ. co-relation — со-отношение) и которая затем преврати-

лась в известный всем коэффициент корреляции. В статистической литера-

туре этот тип корреляции (а всего разных видов корреляции — около дюжи-

ны) называется Пирсоновской корреляцией, названной так в честь К. Пирсо-

на, одного из учеников Ф. Гальтона, детально разработавшего технику

получения корреляции. Корреляция представляет собой индекс сходства, из-

меняющийся от нуля (r = 0), который обозначает отсутствие какого-либо сход-

ства, до единицы (r = ±1,0), обозначающей абсолютное сходство (или абсо-

лютную противоположность, если имеет отрицательный знак).

Корреляции, описывающие сходство родственников по тестам интеллек-

та, также зависят от степени их кровного родства. Только супруги, в отличие

от других неродственников, коррелируют между собой по интеллекту с коэф-

фициентом г = 0,30-0,40. Это — весьма примечательная находка, имеющая

особое значение для интерпретации сиблинговых и близнецовых корреля-

ций (подробнее — в гл. VII, IX).

Что же известно сегодня о механизмах передачи по наследству

сложных поведенческих, т.е. количественных, континуальных, при-

знаков? Каковы генетические модели, описывающие механизмы этой

передачи?

Для менделирующих признаков и таких состояний, как болезнь

Гентингтона и фенилкетонурия, наличие одного гена-мутанта — не-

обходимое и достаточное условие формирования соответствующего

признака: наличие в генотипе вредоносного аллеля (одной или двух

его копий в зависимости от типа наследования) с неизбежностью

вызовет у его носителя развитие болезни. При этом другие генотипи-

ческие и средовые факторы роли практически не играют. В подобных

случаях фенотипические проявления признаков дихотомичны: гено-

тип — или носитель вредоносного аллеля, или нет; фенотип — или

характеризуется определенным признаком, или нет. Сегодня известно

примерно 3000 моногенных (т.е. вызываемых одним геном) заболева-

ний, наследуемых по правилу «или—или».

Наследуемость сложных поведенческих признаков обеспечивает-

ся, очевидно_______, многими генами. Такие признаки называются поли-

генными.

Когда законы Менделя были переоткрыты в начале XX столетия, серьез-

ные теоретические баталии развернулись между теми, кто считал, что все

признаки наследуются согласно закону Менделя (так называемые мендели-

сты), и теми, кто утверждал, что законы Менделя неверны (так называемые

биометристы), поскольку они не могут объяснить передачу по наследству

сложных поведенческих признаков.

Как выяснилось, обе стороны были одновременно и правы, и неправы,

Менделисты были правы в том, что признаки, контролируемые одним геном,

наследуются по законам Менделя. Ошибочность их позиции заключалась в

том, что они считали законы Менделя универсальными, применимыми ко

всем, в том числе сложным, признакам. Биометристы были правы в том, что

многие сложные признаки распределены непрерывно, а не альтернативно,

но заблуждались, утверждая, что законы Менделя справедливы только для

растений.

Противоречие этих двух позиций разрешилось само собой, когда выясни-

лось, что законы Менделя применимы к наследованию полигенных признаков

при отдельном рассмотрении каждого из генов, вовлеченных в генетический

контроль исследуемого признака.

Кроме того, на функционирование каждого гена оказывают вли-

яние характеристики среды. Предположим, что некоторый ген А чув-

ствителен к изменению температуры в окружающей его клеточной

среде (т.е. экспрессия гена зависит от характеристик окружающей сре-

ды). Тогда можно предположить существование следующей причин-

ной цепочки: температура клеточной среды повышается (в ответ на

какие-то внешние средовые воздействия или на внутреннюю реак-

цию организма, например, на инфекцию); в измененных темпера-

турных условиях аллель А2 производит больше белка (вероятнее все-

го, в какой-то своей измененной форме), который оказывает влия-

ние на изучаемый нами признак, и признак проявляется сильнее.

Рассуждение о подобных цепочках событий привело к возникнове-

нию еще одной модели наследования, называемой мультифакторной.

Согласно этой модели, формирование признака контролируется слож-

ным взаимодействием многих и генных, и средовых факторов.

Итак, в ситуации, когда рассматриваемый признак чувствителен

к средовым влияниям, когда аллелей у каждого гена больше двух и

когда каждый из этих аллелей может иметь или не иметь отличные по

величине вклады в фенотип, все эти факторы приводят к формиро-

ванию континуальных (непрерывных) распределений. Поэтому не уди-

вительно, что часто в природе наблюдается континуальность, даже в

тех случаях, когда сами аллели генов, контролирующих исследуемый

признак, наследуются в соответствии с законами Менделя.

Представление о том, что количественные признаки формиру-

ются в результате действия множества генов, является краеугольным

в разделе генетики, называемом генетикой количественных признаков.

Эта область науки была разработана Р. Фишером и С. Райтом. Гене-

тика количественных признаков представляет собой основу для об-

щей теории происхождения (этиологии) индивидуальных различий,

будучи междисциплинарной наукой. Ее междисциплинарность опре-

деляется как знаниями, создающими ее основу (общая биология,

генетика, психология и статистика), так и используемыми ею мето-

дологическими и концептуальными аппаратами разных наук (гене-

тики, психологии, психофизиологии и т.д.). В данном случае имеет

место двухстороннее движение, поскольку, обогащаясь от различ-

ных наук, генетика количественных признаков сама обогащает эти

науки. Центральной догмой генетики количественных признаков

является утверждение о том, что внутри популяции существуют кон-

тинуально (непрерывно) распределенные количественные оценки ин-

дивидуально-психологических особенностей. Генетика количествен-

ных признаков систематизирует межиндивидуальные различия и

рассматривает их не как «шум в системе» (как это свойственно,

например, наукам, внимание которых сосредоточено на межгруппо-

вых различиях), а как закономерную изменчивость внутри изучаемой

группы. Кроме того, генетика количественных признаков указывает

на источники появления изменчивости и определяет вклад каждого

из этих источников.

Основные понятия генетики количественных признаков представ-

лены в гл. VI, VIII. Не останавливаясь здесь подробно на генных моде-

лях, лежащих в основе генетики количественных признаков, укажем

только, что полигенная модель, приведенная и обсуждаемая в этих

главах, является базой для объяснения сходства родственников раз-

ной степени по фенотипическим признакам. Если генетические фак-

торы влияют на формирование индивидуальных различий по како-

му-то признаку, то степень фенотипического сходства родственни-

ков должна изменяться в зависимости от степени их генетического

родства (подробнее о разных методах психогенетики — в гл. VII, VIII).

Например, родственники первой степени родства (родители — дети

и родные сиблинги) в среднем имеют 50% общих генов. Иными сло-

вами, ребенок наследует примерно по 50% генов от каждого из роди-

телей (но это — средняя величина; в каждом конкретном случае мо-

жет быть и больше, и меньше). Если один из сиблингов унаследует

какой-то аллель от одного родителя, то вероятность наследования

того же аллеля другим сиблингом составит в среднем 50%.

В случае познавательных способностей (и некоторых заболеваний,

например, шизофрении) степень фенотипического сходства между

родственниками увеличивается по мере увеличения их генетической

близости. Например_______, вероятность того, что отдельно взятый в популя-

ции человек заболеет шизофренией, составляет 1%. Если же в семье

есть больной, то риск заболевания шизофренией для его родственни-

ков второй степени (внуков и племянников) составит примерно 4%.

Однако для родственников первой степени родства (родителей, сиб-

лингов, детей) этот риск увеличивается до 9%. Наконец, риск разви-

тия шизофрении стремительно возрастает до 48% для монозиготных

близнецов-шизофреников. Эта цифра намного больше цифры, полу-

ченной для дизиготных пар (17%).

Но на каком основании мы предполагаем, что шизофрения пред-

ставляет собой континуальный признак? Мы привыкли рассуждать о

шизофрении в терминах дихотомии (человек или болен, или здоров),

а здесь почему-то предполагаем, что это заболевание возникает в ре-

зультате действия множества генов в сочетании с неблагоприятной

средой. Оказывается, что даже в случае, когда на признак оказывает

влияние множество генов, проявляться он может в альтернативной

форме (больной — здоровый). Для объяснения данного факта предло-

жены понятия «подверженность» («предрасположенность») и «порог».

Предрасположенность проявляется в том, что в случае наследствен-

ных заболеваний риск заболеть у родственников выше, чем у нерод-

ственников, причем сам по себе этот риск представляет континуум

возрастающей восприимчивости к заболеванию (чем выше степень

родства, тем выше риск). Порог проявляется в том, что на условной

шкале подверженности за этим порогом оказываются носители дан-

ного признака, т.е. больные.

«Подверженность» («предрасположенность») и «порог» — гипо-

тетические понятия. Используя их и основанные на них модели, мож-

но, тем не менее, получить много полезной статистической инфор-

мации о том, как осуществляется передача того или иного признака

по наследству. Например, если корреляция по признаку шизофрении

для кровных родственников первой степени родства равняется 0,45,

то, основываясь на оценках частоты встречаемости шизофрении в по-

пуляции (1%), можно подсчитать, что риск заболевания для таких

родственников составляет 9%.

Альтернативная гипотеза наследования сложных поведенческих

признаков утверждает, что порогов, разделяющих _______различные состоя-

ния организма (например, состояния «больной» и «здоровый»), не

существует. Согласно этой гипотезе, симптоматика заболевания плав-

но возрастает, создавая непрерывный континуум между нормальным

и патологическим. В последнее время широкую поддержку получает

гипотеза о том, что, например, алкоголизм и депрессия являются

именно такими признаками без четких границ между нормой и пато-

логией.

Когда же речь идет о нормальных психологических признаках (бал-

лах IQ, скорости двигательных реакций, особенностях памяти, вни-

мания и т.д.), деление на альтернативные группы (например, «быст-

рых» и «медленных») возможно лишь условно, в пределах исследо-

ванной выборки («медленный» в данной выборке может оказаться

«быстрым» в другой). Поэтому для психогенетики модели количествен-

ной генетики оказываются наиболее адекватными.

Сходство родственников по анализируемым признакам позволяет

утверждать, что генетические факторы влияют на количественные

признаки, примером которых может служить как патология (напри-

мер, шизофрения), так и норма (например, когнитивные _______способнос-

ти). Однако неоспоримым доказательством генетической этиологии

анализируемых признаков сходство родственников считаться не мо-

жет. Дело в том, что большинство пар родственников живут под од-

ной крышей и проводят вместе много времени. Это сходство семей-

ной среды также может играть существенную роль в формировании

сходства родственников по фенотипическим признакам. Для того что-

бы разделить вклады среды и генов, исследователи применяют специ-

альные статистические модели или изучают несколько типов родствен-

ников одновременно (см. гл. VI-VIII).

* * *

Многие генетически контролируемые заболевания и поведенчес-

кие признаки развиваются в результате действия генетических меха-

низмов, не подчиняющихся законам Менделя. Среди таких механиз-

мов обычно называют хромосомные аберрации, сцепленное с полом

наследование, импринтинг, появление новых мутаций, экспансии

повторяющихся нуклеотидных последовательностей, наследование

сложных континуально распределенных поведенческих признаков. На-

копление новой информации, касающейся наследования немен-

делирующих признаков, не опровергло законы Менделя. Выяснилось,

что противоречия снимаются, когда все наследуемые признаки де-

лятся на моногенные, в развитие которых вовлечен только один ген,

и полигенные, в развитие которых вовлечено множество генов. Мен-

делевские принципы сохраняют свою значимость при наследовании

моногенных признаков, а также при наследовании каждого отдельно

взятого гена, включенного в полигенную систему.

Наследование континуально распределенных признаков не под-

чиняется законам Менделя. Эти признаки, в категорию которых по-

падает большинство сложных поведенческих характеристик человека,

наследуются согласно мультифакторным моделям — моделям, учиты-

вающим совместное влияние многих генов и многих факторов среды;

при этом гены и среда взаимодействуют между собой. Одна из таких

моделей строится вокруг понятия «подверженность» («предрасполо-

женность»). Генетическая предрасположенность — не достаточное ус-

ловие для развития признака, однако она определяет вероятность его

появления. Это понятие чаще используется в медицинской генетике,

но можно полагать, что концепция генетической предрасположенно-

сти применима и к нормальным психологическим признакам, по-

скольку они также являются признаками мультифакторными; сегод-

ня это предположение — только гипотеза.

Г л а в а IV





©2015- 2017 megalektsii.ru Права всех материалов защищены законодательством РФ.