 |
Тип мутационного события: сдвиг рамки считывания
|
|
|
|
Мутации, которые приводят к выпадению или вставке одного и
более нуклеотидов, вызывают так называемый сдвиг рамки считыва-
ния. В среднем они более вредоносны, чем мутации замены нуклеоти-
да. Примеры подобных трансформаций: Мама мыла раму => Ммам
ылар аму — выпадение нуклеотида; Мама мыла раму => Мама мыла
драму — вставка основания. Сдвигом рамки этот тип мутаций называ-
ется потому, что в результате выпадения (или случайного добавле-
ния) одного нуклеотида изменяется считывание (трансляция) кодо-
нов в молекуле мРНК и, начиная с точки, соответствующей положе-
нию мутации, синтезируется искаженная последовательность
аминокислот. Например, если в результате мутации теряется второй
нуклеотид в последовательности ТАС-ААС-САТ, то эта цепочка счи-
тывается как ТСА-АСС-АТ. В результате произведенный белок будет
содержать не метионин (ТАС) и лейцин (ААС), а серии (ТСА) и трип-
тофан (АСС), что приведет к нарушениям последующих биохимичес-
ких процессов.
Часто мутации оказываются гораздо сложнее описанных выше. Один
и тот же ген может мутировать в нескольких местах. Например, известно
более 60 разных мутаций одного гена ФКУ, каждая из которых приво-
дит к развитию фенилкетонурии (гл. II), причем некоторые из этих му-
таций соответствуют разным степеням тяжести заболевания. Мутации,
происходящие в экзонах (кодирующих участках гена), как правило, вре-
доносны. К счастью, большинство мутаций в организме происходит в
интронах (некодирующих участках гена). Эти мутации не транскрибиру-
ются мРНК и, следовательно, фенотипически не проявляются.
Замечательная особенность мутаций состоит в том, что их дей-
ствие может быть различным в разных организмах и фенотипические
|
|
|
проявления одной и той же мутации у разных особей могут быть очень
разнообразными. Так, обладание мутантным аллелем у одной особи
может фенотипически проявиться в форме тяжелого заболевания, а у
другой — в форме легкой симптоматики или даже полного ее отсут-
ствия. Два ключевых понятия, описывающих изменчивость проявле-
ния одной и той же мутации в популяции как совокупности организ-
мов (подробнее о генетике популяций в гл. V), — упоминавшиеся
(гл. II) понятия пенетрантности и экспрессивности.
Пенетрантностью называется частота проявления аллеля опреде-
ленного гена у особей данной популяции. Различают пенетрантность
полную (аллель проявляется у всех особей) и неполную (аллель не
проявляется у части особей). Количественно ее выражают в процентах
особей, у которых данный аллель фенотипически проявляется (100% —
полная пенетрантность).
Приведем пример. Известно, что не все носители мутации гена ФКУ стра-
дают фенилкетонурией. Пенетрантность мутантного аллеля ФКУ высока и
составляет примерно 99%. Это означает, что среди каждых 100 носителей
аллеля-мутанта в среднем будет один носитель, не имеющий фенотипичес-
ких признаков заболевания — среди 100 мутировавших генов один ген-му-
тант не проявится, т.е. не вызовет развитие заболевания.
Экспрессивностью называется степень фенотипической выражен-
ности одного и того же аллеля определенного гена у разных особей.
Если фенотипический признак, контролируемый данным аллелем, в
популяции не варьирует, то говорят о постоянной экспрессивности,
в противоположном случае — об изменчивой (вариабельной) экс-
прессивности.
Различия экспрессивности означают, во-первых, разную степень
пораженности носителей мутации (например, больные ФКУ — носи-
тели одной и той же мутации — могут страдать умственной отсталос-
|
|
|
тью разной степени), а во-вторых, разные формы фенотипического
проявления одной и той же мутации (например, предполагается, что
один и тот же ген-мутант вызывает один тип психического расстрой-
ства — синдром Туретта — у мужчин и другой тип — синдром навяз-
чивых идей — у женщин).
Новые мутации — важнейший источник генетической изменчи-
вости, являющейся основой биологической эволюции. Частота мути-
рования отдельного гена чрезвычайно мала, но генов в организме
много, а каждый биологический вид представлен множеством особей.
Так что, когда организм или биологический вид рассматривается как
целое, мутация выглядит не как редкое, а как вполне регулярное со-
бытие. Предположим, что геном человека насчитывает 100 000 пар
генов, а средняя частота мутации на один ген составляет 10-5. Тогда
среднее число мутаций в одном поколении составит (2·105 генов) х
х (10-5 мутаций на ген) = 2 мутации на зиготу человека. На Земле
живет около 4·109 людей. Если у каждого человека возникает по 2 му-
тации, то общее число новых мутаций у ныне живущего населения
земного шара составляет 8·109.
ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ
Мутации — основной источник генетического полиморфизма, т.е.
наличия в популяции нескольких аллелей одного локуса. Полиморф-
ная природа ДНК позволила разработать системы методов генетичес-
кого и психогенетического анализа, которые позволяют определить и
картировать целый ряд генов, вовлеченных в формирование индиви-
дуальных различий по исследуемым поведенческим признакам. Так,
например, использование полиморфных маркёров ДНК позволило
картировать ген на коротком плече хромосомы 4, ответственный за
развитие хореи Гентингтона.
В качестве примера рассмотрим два типа ДНК маркёров: поли-
морфизм длины рестрикционных фрагментов (RFLP-полиморфизм)
и полиморфизм повторяющихся комбинаций нуклеотидов (STR-пo-
лиморфизм). Для изучения полиморфности (этот процесс также назы-
вается тайпингом ДНК) ДНК выделяется из клеток крови или любых
других клеток организма, содержащих ДНК (например, берется со-
скоб с внутренней стороны щеки). При использовании технологии
RFLP, ДНК, под воздействием ферментов, распознающих специфи-
|
|
|
ческие последовательности нуклеотидов в ДНК и избирательно раз-
рушающих ее цепь в определенных местах, разрезается на куски-фраг-
менты. Такие ферменты впервые были найдены в бактериях, которые
производят их с целью защиты от вирусной инфекции.
Существуют сотни таких «рестрицирующих_______» ферментов, каждый
из которых разрезает ДНК в определенном месте, распознавая опре-
деленную последовательность оснований; этот процесс называется
рестрикцией. Например, один из часто используемых ферментов,
EcoRI, распознает последовательность GAATTC и разрезает молекулу
ДНК между основаниями G и А. Последовательность GAATTC может
быть представлена в геноме несколько тысяч раз. Если в определен-
ном локусе эта последовательность различна у разных людей, то у тех
из них, которые являются носителями измененной последовательно-
сти, фермент в данном локусе ее не разрежет. В результате ДНК гено-
мов, несущих нестандартные последовательности, разрезана в дан-
ном локусе не будет и, следовательно, образует более длинный фраг-
мент. Таким способом распознается разница в структуре ДНК.
В результате разреза «рестрицирующими» ферментами могут полу-
читься два типа фрагментов, соответствующих данному локусу, —
длинный и короткий. Их также называют аллелями. По аналогии с
«обычными» генами полиморфизмы могут быть гомозиготными по
короткому фрагменту, гомозиготными по длинному фрагменту или
гетерозиготными по длинному и короткому фрагментам.
Несмотря на то что существуют сотни «рестрицирующих» фер-
ментов, распознающих различные последовательности ДНК, они, как
выяснилось, способны отыскать только примерно 20% полиморфных
участков ДНК. Были разработаны несколько других типов ДНК-мар-
кёров, распознающих полиморфизмы других типов. Широко исполь-
зуется, например, полиморфизм повторяющихся комбинаций нукле-
отидов (SТR-полиморфизм). Как уже упоминалось, по неизвестной
пока причине в ДНК присутствуют повторяющиеся последовательно-
сти, состоящие из 2, 3 или более нуклеотидов. Количество таких по-
|
|
|
второв варьирует от генотипа к генотипу, и в этом смысле они также
обнаруживают полиморфизм. Например, один генотип может быть
носителем двух аллелей, содержащих по 5 повторов, другой — носи-
телем двух аллелей, содержащих по 7 повторов. Предполагается, что
геном человека содержит примерно 50 000 локусов, включающих по-
добные повторяющиеся последовательности. Хромосомные координаты
многих локусов, обнаруживающих STR-полиморфизм, установлены _______и
теперь используются для картирования структурных генов, служа ко-
ординатами на хромосомных картах.
Таким образом, генетический полиморфизм, связанный с при-
сутствием так называемых нейтральных (не изменяющих синтезируе-
мый белок) мутаций, плодотворно используется в молекулярно-гене-
тических, в том числе психогенетических, исследованиях, поскольку
генетическую изменчивость, выявленную молекулярными методами,
можно сопоставлять с изменчивостью фенотипов. Пока этот перспек-
тивный путь используется в подавляющем большинстве случаев для
исследования разных форм патологии, дающих четко очерченные
фенотипы. Однако есть все основания надеяться, что он будет вклю-
чен и в изучение изменчивости нормальных психических функций.
* * *
Одним из наиболее замечательных биологических открытий XX сто-
летия стало определение структуры ДНК. Расшифровка генетического
кода, открытие механизмов транскрипции, трансляции и некоторых
других процессов на уровне ДНК являются фундаментом в строящем-
ся здании психогенетики — науки, одна из задач которой состоит в
раскрытии секретов соотношения генов и психики. Современные пред-
ставления о структуре и функциях ДНК коренным образом изменили
наши представления о структуре и функционировании генов. Сегодня
гены определяются не как абстрактные «факторы наследственности»,
а как функциональные отрезки ДНК, контролирующие синтез белка
и регулирующие активность других генов.
Одним из основных источников изменчивости являются генные
мутации. Своими успехами современная молекулярная генетика обя-
зана открытию и использованию закономерностей мутирования ДНК
с целью обнаружения и картирования генетических маркёров. Имен-
но они позволят психогенетике перейти от популяционных характе-
ристик к индивидуальным.
Г л а в а V
|
|
|
